Nat. Chem. | 中国科大黄汉民教授课题组建立烷基胺动态排序新范式——Huang-Complex应用研究取得重要进展|中国科大|化学|同系物|手性|活性|烷基胺|络合物|课题组|黄汉民

导读

近日，中国科学技术大学黄汉民教授课题组发展了一种新型的烷基胺动态排序策略，开拓性地将其长期深耕的氮杂三元环钯络合物—Huang-Complex作为胺的识别工具，实现了对具有相似结构和性质的胺同系物的精准识别与有序组装，以优秀的化学、区域和对映选择性构建了一系列非对称手性1,3-二胺。相关研究结果以“Dynamic amine sorting enables multiselective construction of unsymmetrical chiral diamines”为题发表在国际知名期刊《Nature Chemistry》上。

在原子或分子水平操控合成子，并高效、高选择性地将其组装成功能分子，是合成化学的终极追求之一。其中，对具有微小差异的分子同系物进行精确识别是实现上述目标的先决条件。在药物化学中，高化学和立体选择性地组装不同的胺同系物，以合成具有独特药理化学性质的非对称手性二胺，是合成化学家们长期探索的重要课题之一。然而，由于富电子的胺同系物通常具有相似的三维结构和物理化学性质，并且它们对过渡金属催化剂存在着毒化作用，这一愿景目前仍面临着巨大的挑战。迄今为止，绝大多数非对称二胺的合成仍需通过多步反应才能实现，而一步双胺化反应则仅限于引入两个相同的含氮官能团。在这一背景下，开发一种变革性的策略对胺的活性进行精准排序，以实现对胺同系物的高效识别和精准组装，显得尤为重要。

图1 动态胺排序策略构建非对称手性二胺

在动态组合化学（DCC）中，利用酶作为生物受体，在特殊的生物和化学体系中已经实现了脂肪胺在亚胺形式下的高选择性识别。受此启发，同时结合课题组对氮杂三元环钯络合物独特反应活性的深入理解，研究团队提出，通过不同N,O-缩醛对零价钯氧化加成所形成的环钯络合物的反应活性差异，也许能够实现对脂肪胺的高效区分。具体而言，富电子的脂肪胺由于更好的配位能力，优先和钯催化剂生成稳定的三元环钯络合物并发生胺甲基化反应，而缺电子的胺则倾向于游离在体系中发生后续的胺化反应。基于此，研究团队成功开发了一种钯催化的动态胺排序策略，从两种或多种不同的胺，共轭二烯和多聚甲醛出发，以优秀的化学、区域和对映选择性构建了一系列非对称手性 1,3-二胺。

图2 代表性反应实例

这一动态胺排序策略拥有非常强大的对胺同系物进行识别的能力，能精准区分环状脂肪胺和非环状脂肪胺、缺电子的非环状脂肪胺和富电子的非环状脂肪胺、脂肪胺和亚砜亚胺以及脂肪胺和芳香胺的胺源组合（图2）。作为这一策略在生物活性分子合成中高效应用的体现，研究团队还成功实现了一种 PARP inhibitor 和天然产物 (-)-coniceine 的形式全合成，以及一种 NR2B 拮抗剂的全合成。

Nature Chemistry杂志审稿人对该工作给予了高度评价，称该项工作“在精确识别具有微小差异的分子领域迈出了重要的一步”（this work takes an important step towards addressing the ambitious challenge in sorting highly similar building blocks; the authors tackled significant issues in physical and life sciences, namely, the precise recognition of molecules with imperceptible differences）。这种独特的动态胺排序策略解决了长期以来胺同系物难以精确区分及有序引入的挑战。从更长远的角度来看，这一成功表明：酶可能不再是对具有高度相似性的构建块进行反应活性排序的唯一选择，因为精心设计的金属配合物能够提供更灵活和普适的替代方案，来控制复杂合成中的精细选择性。

黄汉民教授团队十余年来致力于过渡金属催化的胺甲基化反应研究，发展了近邻杂原子稳定的金属活性中间体导向的催化策略，发明了“Huang-complex”环钯活性中间体(J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 20613; Acc. Chem. Res.2021, 54, 4305 ), 以其为导向配合物(Leading-complex)，发展了C-N键复分解等基元新反应，系统性地建立了一系列钯催化C-C和C-N成键新反应(J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 18327; J. Am. Chem. Soc.2015, 137, 12490; J. Am. Chem. Soc.2016, 138, 4314; J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 18341; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 12467; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 7272; Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 7657; Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 2473; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202215325; Chem. Sci.2022, 13, 2317; Chem Catal.2022, 2, 2034; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202311603;Nat. Catal.2023, 6, 847–857. Nat. Comm.2024, DOI: 10.1038/s41467-024-54328-5)，已取得了一系列重要的阶段性成果。