▎药明康德内容团队编辑
根据PDUFA的预期目标日期，预计12月，美国FDA将对7款创新药物的批准做出监管决定，本文将对这些疗法进行相关介绍。
▲12月有望在美国获批的新药（药明康德内容团队制图，点击可见大图）
活性成分：Garadacimab
适应症：遗传性血管水肿（HAE）
公司名称：CSL
Garadacimab是一种新型FXIIa抑制性单克隆抗体（FXIIa mAb），被设计以每月一次皮下注射的方式用于HAE相关发作的预防性治疗。当FXII被激活时，它会启动导致水肿形成的级联反应。与靶向下游介质的其他HAE治疗相比，garadacimab能够独特地抑制血浆蛋白FXIIa，将HAE的级联反应从源头进行抑制。FDA和欧洲药品管理局（EMA）均已授予garadacimab孤儿药资格。CSL还在研究garadacimab用于HAE以外的其他适应症，包括特发性肺纤维化——FXIIa抑制可能在改善此类患者的临床结局方面发挥重要作用。
根据近期发布的3期临床研究VANGUARD的数据，与安慰剂组相比，每月使用一次garadacimab的患者的HAE月发作率在统计学上较低——平均发作率降低86.5%，中位发作率降低100%，调整基线发作率后的平均发作率降低89.2%。总体而言，在为期6个月的试验中，大多数（61.5%）使用garadacimab的患者无发作，而安慰剂组的患者均有发作；与预处理阶段相比，74.4%使用garadacimab的患者发作减少≥90%。除此之外，该研究还表明，garadacimab具有良好的安全性和耐受性特征，未发生不良事件导致的治疗中止。
活性成分：Olezarsen
适应症：家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）
公司名称：Ionis Pharmaceuticals
Olezarsen是一种在研反义寡核苷酸疗法，旨在抑制机体产生载脂蛋白C-III（apoC-III）——这是一种在肝脏中产生的、可调节血液中甘油三酯（TG）代谢的蛋白。美国FDA于2023年第1季度授予了olezarsen治疗FCS的快速通道资格，并于2024年2月授予该疗法孤儿药资格和突破性疗法认定（BTD）。FDA预计在2024年12月19日前完成审评。
临床3期临床试验结果显示，在接受治疗6个月时，经安慰剂调整后的apoC-III水平降幅为74%，而在12个月时，这一降幅增加至81%。与基线相比，接受olezarsen治疗6个月的患者，其TG水平（经安慰剂调整）显著降低，降幅为44%（p<0.001）。接受治疗第6个月到第12个月期间，olezarsen可持续降低TG水平，经安慰剂调整的TG水平降低了59%。
此外，与安慰剂组相比，接受olezarsen治疗的患者在整个12个月的研究期间急性胰腺炎（AP）的发生率显著降低，使用olezarsen后距首次AP发作的时间大幅延长。经安慰剂调整后，接受olezarsen治疗的患者自基线至12个月期间的全因住院率降低了84%。在安全性方面，olezarsen在研究中显示出良好的安全性和耐受性。
活性成分：Glepaglutide
适应症：短肠综合征（SBS）
公司名称：Zealand Pharma
Glepaglutide是一种长效GLP-2类似物，正在开发作为SBS的潜在治疗选择。正在开发的glepaglutide是一种装于自动注射器中的液体产品，设计用于每周两次的皮下给药，旨在减少或消除SBS患者对肠外支持的需求。美国FDA已授予该疗法治疗SBS的孤儿药资格。
根据3期临床试验EASE-1的结果，该研究在106例每周至少3天依赖肠外营养支持（PS）的SBS肠衰竭患者中，评估了皮下给药10 mg glepaglutide与安慰剂相比的安全性和疗效。分析显示，与安慰剂相比，每周两次glepaglutide给药在第24周显著降低患者每周PS所需总液体体积（P=0.0039）。具体来说，第24周时，每周两次接受glepaglutide治疗患者的PS液体体积较基线平均降低5.13公升/周。安慰剂治疗仅导致所需PS液体体积降低2.85公升/周。对于接受每周两次glepaglutide治疗的患者，14%的患者（n=5）实现不再需要PS辅助治疗，而安慰剂治疗患者均不能停用PS。在安全性方面，glepaglutide显示具良好安全性与耐受性。在试验中最常报告的不良事件为注射部位反应和胃肠道事件。
活性成分：Diazoxide choline（DCCR）
适应症：Prader-Willi综合征（PWS）
公司名称：Soleno Therapeutics
DCCR是一种含有二氮嗪胆碱（diazoxide choline）的创新专有缓释剂型，每日口服一次。DCCR开发项目的数据支持来自五项在健康志愿者中完成的1期临床研究和3项完成的2期临床研究，其中一项是在PWS患者中进行的。在PWS的3期临床开发项目中，DCCR在解决PWS的标志性症状暴食症以及其他几种症状（如攻击性/破坏性行为、脂肪质量和其他代谢参数）方面显示出可喜的效果。
目前，DCCR已在美国和欧盟获得治疗PWS的孤儿药资格，并且在美国获得快速通道资格认定。今年4月，美国FDA授予DCCR突破性疗法认定，用于治疗4岁及以上经基因检测确认的PWS患者的高食欲症。这一认定是基于对3期临床试验初步数据的评估，FDA认为DCCR可能在具有临床意义的终点上与现有疗法相比，显示出显著改善。
活性成分：Cosibelimab
适应症：皮肤鳞状细胞癌（cSCC）
公司名称：Checkpoint Therapeutics
Cosibelimab是一种完全人源化、具有高亲和力的单克隆抗体，可直接与PD-L1结合，从而阻断其与PD-1以及B7.1受体的相互作用，进而除去PD-L1对CD8阳性T细胞的抑制效果，恢复其毒杀性T细胞反应。新闻稿指出，cosibelimab与目前上市的PD-1和PD-L1抗体的潜在差异在于它具有持续的、超过99%的目标肿瘤占位率（tumor occupancy），可以重新激活抗肿瘤免疫反应，此外它还具有能够诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的功能性Fc结构域，从而在某些肿瘤类型中发挥更为强大的疗效。
根据此前发布的针对局部晚期和转移性cSCC的关键性研究的长期数据，随着时间的推移，接受cosibelimab治疗的患者的病情缓解程度加深，完全缓解率大幅高于先前的报道。此外，随着时间的推移，缓解持续稳定，晚期cSCC组和转移性cSCC组患者的中位缓解持续时间尚未达到。此外，该疗法表现出良好的安全性和耐受性，只有2%的患者发生了严重的免疫相关不良事件（irAE），不到1%的患者因任何程度的irAE而中断治疗，这两个比例都大幅低于目前批准的免疫疗法。
活性成分：Ensartinib
适应症：ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）
公司名称：Xcovery Holdings
Ensartinib是一款新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，由贝达药业及其控股子公司Xcovery Holdings共同开发。在体外试验中，这款抑制剂可以强效抑制ALK的多种突变体。在1/2期临床试验中，ensartinib已经显示出对ALK阳性NSCLC患者的积极临床活性。
Ensartinib的新药申请（NDA）递交是基于eXalt3研究的成果。eXalt3是一项全球性随机3期临床研究，旨在评估ensartinib与活性对照药物在一线治疗ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。根据2021年9月发表在JAMA Oncology的研究结果，ensartinib在治疗ALK阳性NSCLC患者全身性和颅内疾病方面均显示出优于活性对照药物的疗效。
活性成分：Crinecerfont
适应症：先天性肾上腺皮质增生症（CAH）
公司名称：Neurocrine Biosciences
Crinecerfont是一种在研口服、选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF1）拮抗剂，通过激素非依赖性机制减少和控制过量的肾上腺雄激素，用于治疗因21-羟化酶缺乏症导致的先天性肾上腺增生。研究显示，拮抗脑垂体中的CRF1可降低促肾上腺皮质激素水平，进而减少肾上腺雄激素的生成，并可能减少与经典CAH相关的症状。
根据去年公布的3期CAHtalyst儿科研究 ，在糖皮质激素（GC）稳定后，与安慰剂相比，crinecerfont治疗使得患者在第4周时的血清雄烯二酮较基线统计学显著降低（p=0.0002）。此结果与3期CAHtalyst成人研究的结果一致，表明crinecerfont在不同年龄段的患者中均显示出疗效。在第28周时，与安慰剂相比，crinecerfont治疗使得患者在维持雄激素控制的同时，其每日所需糖皮质激素剂量百分比的降低具统计学显著性（p<0.0001）。约30%接受crinecerfont治疗的受试者在维持雄激素控制的同时达到了生理GC剂量的降低，而接受安慰剂治疗的受试者为0%。此外，crinecerfont还在研究中展现出了良好的安全性与耐受性。
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参考资料：
[1] CSL's Phase 3 Study Shows First-In-Class Garadacimab Provides Patients with Significant HAE Attack Prevention with Monthly Dosing. Retrieved November 25, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/csls-phase-3-study-shows-first-in-class-garadacimab-provides-patients-with-significant-hae-attack-prevention-with-monthly-dosing-301756102.html?tc=eml_cleartime
[2] CSL's Garadacimab, a First-in-Class Factor XIIa Inhibitor, Receives FDA and EMA Filing Acceptance，Retrieved November 25, 2024, from https://newsroom.csl.com/2023-12-14-CSLs-Garadacimab,-a-First-in-Class-Factor-XIIa-Inhibitor,-Receives-FDA-and-EMA-Filing-Acceptance
[3] Ionis announces olezarsen FCS New Drug Application accepted for Priority Review and enrollment in Phase 3 sHTG program completed. Retrieved November 25, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-announces-olezarsen-fcs-new-drug-application-accepted-for-priority-review-and-enrollment-in-phase-3-shtg-program-completed-302181549.html
[4] Zealand Pharma submits New Drug Application to the US FDA for glepaglutide in short bowel syndrome. Retrieved November 25, 2024, from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2023/12/22/2800463/0/en/Zealand-Pharma-submits-New-Drug-Application-to-the-US-FDA-for-glepaglutide-in-short-bowel-syndrome.html
[5] Soleno Therapeutics Announces Submission of New Drug Application to the U.S. FDA for DCCR (Diazoxide Choline) Extended-Release Tablets for the Treatment of Prader-Willi Syndrome. Retrieved November 25, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/28/2905801/0/en/Soleno-Therapeutics-Announces-Submission-of-New-Drug-Application-to-the-U-S-FDA-for-DCCR-Diazoxide-Choline-Extended-Release-Tablets-for-the-Treatment-of-Prader-Willi-Syndrome.html
[6] Checkpoint Therapeutics Announces Biologics License Application Resubmission for Cosibelimab. Retrieved November 25, 2024, from https://ir.checkpointtx.com/news-events/press-releases/detail/119/checkpoint-therapeutics-announces-biologics-license
[7] U.S. Food and Drug Administration (FDA) Has Accepted the New Drug Application (NDA) for Ensartinib. Retrieved November 25, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240313675039/en/U.S.-Food-and-Drug-Administration-FDA-Has-Accepted-the-New-Drug-Application-NDA-for-Ensartinib
[8] Neurocrine Biosciences Announces U.S. FDA Accepts New Drug Applications and Grants Priority Review for Crinecerfont for Pediatric and Adult Patients with CAH. Retrieved November 25, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/neurocrine-biosciences-announces-us-fda-accepts-new-drug-applications-and-grants-priority-review-for-crinecerfont-for-pediatric-and-adult-patients-with-cah-302186641.html
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