导读：黑色素瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，每年导致约55500人死亡，一旦黑色素瘤扩散会迅速危及生命。40多年来，可供选择的治疗方案很少，期间在研的临床试验均不成功。BNT111基于BioNTech专有的FixVac平台，是一种用于静脉给药的现成癌症免疫治疗候选药物，编码一组固定的四种黑色素瘤相关抗原，旨在晚期黑色素瘤患者中引发强烈而精确的免疫反应。2024年7月，BioNTech宣布了BNT111的Ⅱ期临床试验的阳性顶线结果，BNT111联合西米普利单抗在不可切除的III/IV期黑色素瘤中产生应答，临床试验结果积极。
图1 BioNTech BNT111研发管线
01
BNT111的设计
BNT111是一种利用FixVac技术平台制造的即用型治疗性疫苗，是一种静脉注射的脂质体RNA（RNA-LPX）疫苗。BNT111疫苗是一种经过优化的疫苗，可诱导针对四种特定的恶性黑色素瘤相关抗原的抗原特异性分化簇（CD）8+和CD4+T细胞反应，包括纽约食管鳞状细胞癌1（New York esophageal squamous cell carcinoma 1，NY-ESO-1）、酪氨酸酶（Tyrosinase，TYR）、黑色素瘤相关抗原A3（Melanoma-associated antigen A3，MAGE-A3）和具有张力蛋白同源性的跨膜磷酸酶（TransmembranePhosphatase withTensinHomology，TPTE）。NY-ESO-1、TYR、MAGE-A3、TPTE这4种非突变的肿瘤相关抗原在超过90%的皮肤黑色素瘤中表达[1]。
图2 黑色素瘤肿瘤相关抗原表达的免疫组织化学染色
裸露的RNA DP与脂质体配制以形成RNA-LPX（BNT111），其保护RNA免于在血清中降解，实现抗原呈递细胞的体内靶向性，构成支持静脉给药的新型疫苗制剂。RNA-LPX在静脉注射后归巢到淋巴器官中的抗原呈递细胞（Antigen-PresentingCells，APC），在那里它们被专职的APC迅速吸收。整合的RNA被转运到细胞质中，导致其被宿主核糖体复合物翻译成四种抗原编码蛋白，这些蛋白被加工并呈递于人类白细胞抗原HLA-I类和HLA-II类分子上。抗原呈递细胞表面的HLA-肽复合物将依次触发抗原特异性CD8+和CD4+T细胞反应。
02
BNT111 一期临床试验
2015年3月，BioNTech开启了BNT111的Ⅰ期临床试验，此研究的目的是确定针对晚期黑色素瘤患者静脉注射针对四种肿瘤相关抗原的四价BNT111癌症疫苗的安全性和耐受性（NCT02410733）[2]。2020年7月29日，BNT111的Ⅰ期临床试验结果以《An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma》为题发布在《Nature》上，结果表明，BNT111疫苗接种对患有的黑色素瘤患者是一种有效的免疫疗法，并表明非突变共享肿瘤抗原作为癌症疫苗接种靶点的普遍效用，针对四种黑色素瘤相关抗原的RNA疫苗在黑色素瘤患者中产生持久的客观反应，并伴有强大的CD4+和CD8+T细胞免疫[3]。2021年11月BioNTech公司宣布，美国食品和药物管理局已授予BNT111快速通道资格。
图3 BNT111的Ⅰ期临床试验设计
03
BNT111 二期临床试验
2020年，BioNTech与Regeneron合作开发BNT111与西米普利单抗（Cemiplimab）的组合疗法，并在2021年启动了这项Ⅱ期临床试验（NCT04526899）[4]。该试验旨在评估该组合疗法对既往接受PD-（L）1抑制剂治疗但病情进展的无法切除的Ⅲ/Ⅳ黑色素瘤患者的疗效。这项Ⅱ期试验在全球多个中心进行，共招募了184名患者。试验主要目标是评估BNT111与Cemiplimab组合疗法对客观缓解率（Overall Response Rate，ORR）的影响。该研究团队将组合疗法组的结果与历史对照组的数据进行了比较，以确定其有效性和安全性。初步结果显示，与历史对照组相比，BNT111与Cemiplimab联合治疗显著提高了ORR，并且这种提高具有统计学显著性。虽然次要终点（缓解持续时间、疾病控制率等）数据在主要分析时尚未成熟，研究团队计划继续跟踪这些数据，并在未来的医学会议上公布更详细的结果[5]。
图4 BioNTech宣布BNT111Ⅱ期临床试验取得积极结果
04
结语
BNT111作为BioNTech公司研发的一款针对黑色素瘤的mRNA疫苗，通过编码四种黑色素瘤相关抗原，旨在激发患者体内强烈的免疫反应。从Ⅰ期临床试验的初步成功，到Ⅱ期临床试验与西米普利单抗联合疗法的显著疗效，BNT111展现了其作为晚期黑色素瘤免疫治疗手段的巨大潜力。随着临床试验数据的不断完善，BNT111有望为黑色素瘤患者提供新的治疗选择，也为mRNA疫苗在癌症治疗领域的应用开辟了新道路。
参考文献
[1] Loquai C, Hassel J, Brück P, et al. 549 An RNA-lipoplex (RNA-LPX) vaccine demonstrates strong immunogenicity and promising clinical activity in a Phase I trial in cutaneous melanoma patients with no evidence of disease at trial inclusion[J]. 2021.
[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT02410733
[3] Sahin U, Oehm P, Derhovanessian E, et al. An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma[J]. Nature, 2020, 585(7823): 107-112.
[4]https://clinicaltrials.gov/study/NCT04526899
[5] https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-positive-topline-phase-2-results-mrna
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撰写| 工程菌星球
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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