专家点评Cell | 曹骎/张飞揭示糖尿病人胰腺中hIAPP病理聚集体的组装机制|全国肿瘤|张飞|曹骎|病理性|糖尿病|聚集体|胰腺|蛋白

点评 | 刘聪（中国科学院生物与化学交叉研究中心）

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）影响全球近10%人口，其中胰岛淀粉样沉积是其主要病理特征之一。人胰岛淀粉样肽（human islet amyloid polypeptide,hIAPP）作为胰岛淀粉样沉积的主要成分，被认为在T2D发病过程中起关键作用, 因此可作为一个潜在的诊疗药物开发靶点。而由于病人胰腺样本获取困难，T2D病人来源的hIAPP纤维结构一直未被报道，大大制约了针对hIAPP的T2D药物开发。

2025年1月2日，上海交通大学Bio-X研究院曹骎课题组与附属新华医院张飞团队合作，在Cell期刊发表题为

Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients

with type 2 diabetes

的研究论文，首次报道了从T2D患者胰腺组织中提取的hIAPP纤维的冷冻电镜原子结构，揭示了其独特的Ω形折叠模式与潜在的配体结合位点，为理解T2D的发病机制及开发相关诊疗策略提供了关键结构基础。

图1 T2D病人胰腺中hIAPP纤维的提取。左至右：病人胰腺切片的hIAPP免疫组化分析，纤维提取中各组分的hIAPP免疫印迹分析，纤维的冷冻电镜图片。

为破解样品获取难题，研究团队首先从需手术切除胰腺组织的病人(如胰腺肿瘤病人)中筛选T2D患者，再从这些病人切除并捐献的胰腺组织中选取癌旁正常组织开展hIAPP纤维提取（图1）。通过优化纤维提取策略，研究团队成功从四名患者的胰腺组织中提取得到了hIAPP纤维, 并解析了其中三个病人hIAPP纤维的冷冻电镜结构。

结构显示，患者胰腺中的hIAPP纤维呈现一种新型的Ω形折叠（图2），包含两个对称的原纤维，涵盖hIAPP第2–37位残基，形成了由头区、颈区和尾区构成的稳定架构。在纤维结构中，研究团队观察到六个未被hIAPP中的氨基酸残基解释的额外密度区域，推测为内源性配体结合位点。其中位于头区中央腔内的位点被疏水残基包围，可能结合脂类等疏水分子，对稳定纤维折叠起关键作用。体外形成的hIAPP纤维结构中并不包括此结合位点，提示病理微环境（如配体结合）对纤维最终构象具有决定性影响。同时，这些配体结合位点为后续开发抑制纤维形成或促进纤维解聚的小分子药物、以及用于早期诊断的纤维靶向探针设计提供了结构依据。例如，位于原纤维界面的6号配体结合位点与阿尔茨海默症tau纤维中EGCG（一种茶叶中提取的, 可在体外解聚纤维的小分子）结合槽类似，提示EGCG类化合物或可同样靶向并解聚hIAPP纤维。

图2 （上图）研究中报道的病人来源的hIAPP纤维结构；（下图）病理性hIAPP纤维与AD中I型（左图金色）及II型（右图浅蓝色）Aβ纤维的结构比较。

T2D与阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）在临床上有一定关联性, 而这种关联性的一种分子解释是T2D中hIAPP纤维与AD中的Aβ纤维存在结构相似性, 因此可能发生相互接种。研究团队将本研究中解析的T2D病人源hIAPP纤维结构与阿尔兹海默症人脑中Aβ纤维结构进行比较, 发现其结构在一定区域内的确具有较高相似性(图2)。此发现不仅支持了两种疾病分子关联的假说, 也为T2D与AD两种疾病的“共病、共诊、共治”提供了理论依据。例如有可能尝试将AD中的诊疗药物扩展应用到T2D的诊疗中。

综上所述,该研究首次在近原子分辨率下揭示了T2D患者胰腺中hIAPP纤维的独特结构，明确了其与体外形成纤维的差异，并指出内源性配体结合可能在病理纤维形成与稳定中发挥关键作用。这些发现不仅深化了对T2D发病分子机制的理解，也为开发针对hIAPP纤维的诊断与治疗策略奠定了坚实的结构基础。

上海交通大学Bio-X研究院博士研究生刘文晶为该论文第一作者，曹骎副教授与附属新华医院张飞副主任医师为共同通讯作者, 上海交通大学Bio-X研究院和附属新华医院为论文署名单位。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.001

专家点评

刘聪（中国科学院生物与化学交叉研究中心，研究员）

蛋白质通过病理性相变形成的淀粉样纤维与多种疾病密切相关，尤其常见于神经退行性疾病，例如阿尔兹海默症中的 Aβ 与 tau 纤维、帕金森病中的 α-核突触蛋白纤维等。相应的蛋白纤维聚集体在这些疾病的发生与进展中发挥重要作用。近年来，靶向清除 Aβ 纤维聚集体的阿尔兹海默症单克隆抗体药物 Lecanemab（中文名：仑奈卡单抗）的成功研发，进一步证明了病理性纤维聚集体作为药物开发关键靶点的巨大潜力。获得患者来源病理性纤维聚集体的高分辨率结构，是开展基于结构的理性药物设计以及计算机辅助虚拟筛选的关键，有望显著提升药物开发效率。

然而，由于病理性淀粉样纤维具有显著的结构多态性，同一蛋白在体外形成的纤维结构往往与其在患者体内形成的结构并不一致。因此，若要理解病理性纤维的真实构象，通常需要直接从患者组织中提取纤维并进行结构解析。自 2017 年阿尔兹海默病患者脑组织中的 tau 纤维结构首次被报道以来，已有多种患者组织来源的病理纤维聚集体的结构被解析，但研究主要集中在神经退行性疾病领域。

2 型糖尿病是一类已被证实与hIAPP形成的病理性淀粉样纤维密切相关、且广泛影响人类健康的疾病，但hIAPP 在患者体内如何通过相变聚集形成病理性纤维迄今仍是领域的一个关键科学问题。因此，曹骎/张飞团队报道的 2 型糖尿病患者胰腺组织中 hIAPP 纤维的结构，无论对糖尿病研究还是对病理淀粉样纤维研究领域而言，都是期待已久的重要进展。若能基于该结构进一步开发 hIAPP 纤维的抑制剂或特异性探针，将有望为 2 型糖尿病的治疗与早期诊断提供新的工具与思路。此外，本研究对 hIAPP 纤维与 Aβ 纤维的结构比较，也为 2 型糖尿病与阿尔兹海默症的临床共病现象提供了潜在的分子层面解释，并为开发阻断这种共病关联的干预策略提供关键信息。

制版人：十一

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（*排名不分先后）