题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，也是全球女性癌症相关死亡的首要原因。尽管手术是早期乳腺癌的主要治愈手段，但化疗和放疗对于降低复发风险至关重要。然而，化疗和放疗的耐药性问题仍然是临床面临的重大挑战，严重影响了患者的生存结局。
放疗、化疗是一把“双刃剑”，这些细胞毒性疗法在杀死肿瘤细胞的同时，也会触发损伤相关分子模式（DAMP）的释放，包括核蛋白、核酸和细胞因子等。DAMP一方面能增强癌症治疗效果，另一方面会促进免疫抑制微环境的形成，导致免疫功能障碍。
中性粒细胞胞外陷阱（NET），是一种由中性粒细胞释放的、由解聚DNA和颗粒蛋白组成的网状结构，其与感染、自身免疫疾病、肿瘤进展有关。NET相关DNA成分即为NET-DNA（一种DAMP分子）。目前，尚不清楚NET-DNA在化疗和放疗耐药性中的作用。
2026年1月2日，中山大学宋尔卫、杨林槟、聂蔓等研究人员在"The Journal of Clinical Investigation"（JCI）期刊上发表了一篇题为" Tumor-derived neutrophil extracellular trap–associated DNA impairs treatment efficacy in breast cancer via CCDC25-dependent epithelial-mesenchymal transition "的研究论文。
研究显示，放疗、化疗是一把“双刃剑”，在杀伤肿瘤细胞的同时，会意外增加肿瘤原发灶和转移器官中NET-DNA的形成，NET-DNA不仅不能有效抗癌，反而会促进治疗抵抗，从而导致疾病进展和转移。
重要的是，研究团队还提出了潜在的治疗靶点，癌细胞膜上的一种蛋白质CCDC25，是NET-DNA驱动耐药的关键，靶向CCDC25可显著逆转耐药，增强化疗、放疗效果。
图：论文截图
在这项研究中，研究团队通过单细胞测序、小鼠模型及大量临床样本分析，揭示了乳腺癌化疗和放疗治疗抵抗的关键原因，并指明了潜在的治疗靶点。
结果发现，化疗和放疗会显著增加乳腺癌小鼠模型原发灶及转移器官中NET-DNA的形成，临床数据分析显示，NET-DNA水平与患者治疗耐药相关，肿瘤组织中NET-DNA水平高的患者，总体生存期和无病生存期更短。
机制分析显示，化疗和放疗在杀伤肿瘤细胞的同时，会释放大量细胞碎片，这些碎片被肿瘤相关巨噬细胞吞噬后，激活巨噬细胞内的TLR4/NF-κB信号通路，促使巨噬细胞大量释放细胞因子CXCL1/2和CFB，进而招募中性粒细胞，并诱导NET形成，最终削弱治疗效果。
重要的是，研究团队还发现了造成化疗和放疗治疗抵抗的核心靶点：CCDC25。
具体来讲，NET-DNA通过肿瘤细胞表面蛋白CCDC25与乳腺癌细胞结合，结合后会通过PKM2介导的STAT3磷酸化，诱导癌细胞发生上皮-间质转化，使其具有更强的侵袭、转移和抵抗化疗放疗的能力。
进一步临床数据分析证实，在乳腺癌患者中，肿瘤组织中CCDC25高表达的患者，接受化疗后的预后显著更差。
图：论文截图
更为重要的是，研究团队在动物模型中证实，从源头上抑制NET-DNA形成，或靶向癌细胞膜上的CCDC25，均可显著逆转耐药，抑制肿瘤生长和转移，增强化疗和放疗效果。其中，靶向CCDC25效果最佳，不仅能精准阻断耐药，还能最大程度保留机体的抗肿瘤免疫功能。
研究指出，这项研究首次揭示了放化疗诱导NET形成并促进乳腺癌耐药的完整分子机制，明确了CCDC25作为潜在治疗靶点的临床价值，为开发针对化疗和放疗耐药治疗方案提供了理论依据。
综上，结果表明，在现有化疗、放疗治疗上，结合靶向CCDC25的疗法，有望提高乳腺癌治疗效果，具有巨大的临床转化潜力。
参考文献：
https://doi.org/10.1172/JCI190557
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