不对称催化合成是构建手性分子的核心策略之一，尤其在区分底物中两个相似取代基以实现高对映选择性方面，长期以来面临严峻挑战。传统方法通常依赖于底物中的杂原子（如氧、氮）或芳基等官能团与手性催化剂之间的相互作用，来区分对映面。然而，对于1,1-二烷基取代的烯烃这类仅含烷基且取代基在空间与电子性质上极为相似的底物，如何在无需辅助官能团的条件下实现高立体选择性转化，尤其涉及开壳层自由基中间体时，一直是对称合成领域未被攻克的难题。此外，金属氢催化体系中易发生异构化、β-H消除等副反应，以及伯烷基自由基的高反应活性导致的副反应，进一步增加了该反应的开发难度。
鉴于此，东北师范大学熊涛副教授报道了一种钴氢催化的不对称自由基氢烷基化反应，成功实现了1,1-二烷基取代烯烃与非活化烷基亲电试剂的交叉偶联，构建了C(sp³)–C(sp³)键，并同时建立了传统方法难以获取的全烷基取代的手性叔碳中心（图1）。该反应不依赖于杂原子或芳基官能团的辅助，其立体控制主要来源于催化剂与底物之间的分散效应，从而避免了底物特异性限制，展现出广泛的底物普适性与优异的官能团兼容性。该方法为合成具有丰富C(sp³)中心的手性分子提供了高效、简洁的新途径。相关研究成果以题为“Catalytic asymmetric hydroalkylation of 1,1-dialkyl-substituted alkenes with unactivated alkyl electrophiles”发表在最新一期《nature synthesis》上。
【反应开发】
研究以1,1-四氢-2H-吡喃甲基取代的末端烯烃1与伯烷基溴2作为模型反应进行条件优化（图2）。在尝试铜催化未果后，转向钴盐与多种含氮手性配体的组合。通过系统筛选，发现双噁唑啉（BOX）类配体表现出优异的对映选择性与收率。进一步设计合成了一系列IndaBox配体进行修饰，其中L14在反应中展现出卓越的催化性能，在优化条件下以95%收率、87% e.e.获得偶联产物3。通过对钴催化剂、溶剂、氢源、温度等参数的细致调控，最终确定以CoBr₂·DME为催化剂、L14为配体、DMMS为氢源、CsF为碱、-20°C下反应的最佳条件，产物3的收率和对映选择性分别提升至86%和92% e.e.。
图 1. 催化不对称加成于不饱和双键及烯烃的氢烷基化，形成 C（sp3）–C（sp3）键
图 2. 反应发现
【底物范围】
在确立反应可行性后，作者广泛考察了烷基溴与各类1,1-二烷基取代烯烃的适用范围（图3）。多种芳氧基取代的溴丙烷，无论带有给电子（如甲氧基、甲硫基）还是吸电子（如卤素、三氟甲氧基、三氟甲基）基团，均能以良好收率（74–84%）和优异对映选择性（90–96% e.e.）得到产物4–10。含有双取代芳环、不饱和键或不同链长的烷基溴（11–14）均能顺利反应，且不饱和键得以保留，显示出良好的化学选择性。不含杂原子的伯烷基溴同样能高效参与反应（15–17，72–84%收率，85–90% e.e.）。反应对硅醚、酯、磺酸酯以及含氮杂环等敏感或具药用价值的官能团均兼容良好（18–27），收率中等至优良（56–89%），对映选择性达85–99% e.e.。环烷基取代、无环仲烷基取代、含叔丁基、金刚烷基等大位阻基团的烯烃（28–40）也能顺利转化。更富挑战性的乙基、正丙基、正丁基等长链或支链烷基取代烯烃（41–43）亦能以中等至良好收率（48–71%）和优秀对映选择性（90–94% e.e.）获得产物。尤其值得注意的是，完全不含杂原子的烯烃与烷基溴也能高效发生氢烷基化，构建全碳骨架手性分子（44–48），且对映选择性未见明显下降（81–95% e.e.）。此外，该方法还可用于天然产物与药物分子的后期官能化，如萘普生、雌酮、胆固醇、D-δ-生育酚等衍生的烷基溴均能与烯烃1顺利偶联，以中等收率和高非对映选择性获得产物50–53。从(-)-紫苏醇衍生的烯烃可化学选择性地转化为含两个连续手性中心的产物54，且通过更换配体的绝对构型可实现非对映异构体55的立体控制，表明手性催化剂完全主导反应立体选择性，不受底物内在手性中心干扰。
图 3. 1,1-二烷基取代烯烃的钴氢化催化不对称氢烷基化范围
【机理研究】
为阐明反应机理，作者进行了一系列实验（图4）。氘代标记实验（以PhSiD₃为氘源）显示产物d-15中仅在甲基的α位发生氘代，且未观察到H/D交换，表明反应可能经由钴氢物种对C=C双键的不可逆氢金属化步骤。自由基捕获实验（加入TEMPO）导致偶联产物15收率下降，并分离得到TEMPO加合物58，提示烷基溴的活化涉及单电子转移（SET）过程。此外，利用环丙基甲基溴60与烯烃59进行的自由基钟实验，以及6-溴己-1-烯63在标准条件下同时得到开环与环化产物，均证实反应中确有烷基自由基物种生成。动力学研究表明，反应速率与硅烷和烷基溴浓度呈零级关系，而与钴催化剂-配体络合物和烯烃浓度呈一级关系，表明烯烃的氢金属化步骤可能是决速步。
图 4. 初步机制研究
结合DFT计算，作者提出了合理的反应机理（图5a）：Co(I)物种与烷基溴发生SET生成Co(II)与烷基自由基；随后在硅烷和碱存在下通过转金属化生成LCo(II)HBr物种（N13）；该高自旋中间体经自旋翻转变为低自旋态，进而对1,1-二烷基取代烯烃进行区域与对映选择性氢金属化，生成手性烷基钴(II)中间体（N14R）；接着烷基自由基与N14R结合形成Co(III)物种（N15R），最后经还原消除得到目标产物。计算显示，烯烃氢金属化步骤的吉布斯自由能垒为18.6 kcal·mol⁻¹，与动力学研究结论一致，确认为反应决速步。
为解析对映选择性的来源，作者对关键过渡态TS2R与TS2S进行了变形/相互作用分析（图5b）。结果显示，TS2R的总变形能比TS2S高3.0 kcal·mol⁻¹，而相互作用能更有利（-31.6 kcal·mol⁻¹ vs -24.8 kcal·mol⁻¹），表明对映选择性差异主要来源于过渡态中更强的相互作用。通过基于Hirshfeld分割的独立梯度模型（IGMH）分析，发现配体与烯烃底物间存在显著的C–H···H–C相互作用，其在TS2R中的稳定化作用（约-5.0 kcal·mol⁻¹）明显强于TS2S，这主要源于配体中叔丁基/CH-子结构与底物四氢吡喃甲基C–H之间的分散作用，从而实现了对两个相似烷基取代基的高效区分。
图 5. 立体选择性的提出机制及计算调查
【总结与展望】
本研究成功开发了一种在钴氢催化下，1,1-二烷基取代烯烃与非活化烷基亲电试剂的不对称氢烷基化反应。该方法无需传统策略中依赖的杂原子或芳基辅助官能团，通过催化剂与底物间的分散效应实现了对两个相似烷基取代基的高效区分，可在温和条件下同步构建C(sp³)–C(sp³)键与全烷基取代的手性叔碳中心。反应具备广泛的底物普适性、优异的官能团兼容性，并适用于复杂药物分子与天然产物的后期衍生化。机理研究表明，烯烃的氢金属化步骤同时为反应的对映选择性与速率决定步骤，其立体控制主要来源于非共价分散相互作用。该工作为非活化烯烃的不对称转化开辟了新途径，有望推动具有丰富C(sp³)中心的手性分子在药物化学与材料科学中的进一步应用。
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