静吸复合全麻下腔镜辅助食管癌患者术中恶性高热1例|全麻下腔镜|恶性高热|治疗|症状|神经系统疾病|血清|食管癌|食道癌|麻醉药

党莎杰1 黄瑜1 赵文晖1 强准2 曾文斌1 张锐3 党晓东1 曲音音

1陕西省肿瘤医院麻醉科，西安 710061； 2陕西省肿瘤医院胸外科，西安 710061； 3陕西省肿瘤医院重症医学科，西安 710061； 4北京大学第三医院麻醉科，北京 100191

国际麻醉学与复苏杂志,2025,46(12):1289-1293 .

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20240211‑01397

CASE DISCUSSION

【病例析评】

1 病例资料

1.1　病史

患者男性，年龄69岁，身高168 cm，体重67 kg，因进食哽噎5个月、食管癌化疗后4周，要求手术就诊。患者5个月前无明显诱因出现进食哽噎，以硬食为著。3个月前胃镜检查示：距门齿29~32 cm可见一巨大不规则环周隆起溃疡性病变，上覆污苔；病理结果显示：食管高‑中分化鳞状细胞癌。美国麻醉医师协会分级Ⅱ级。术前检查：白细胞计数3.75×109/L；白细胞计数16.14×109/L（人粒细胞刺激因子注射液皮下注射后），肝肾功能、凝血功能及心肌酶均无明显异常。有吸烟史、前列腺手术史，家族史无特殊。术前经历3次化疗，曾因上呼吸道感染（38 ℃）暂停手术1次。

1.2　麻醉经过

患者于8:20入手术室，监护仪（型号：MP8004A，荷兰皇家菲利浦电子公司）监测生命体征：血压140 mmHg/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、心率79 次/min、脉搏血氧饱和度100%，体温36.3 ℃。监测呼吸末二氧化碳分压（end‑tidal carbon dioxide partial pressure, PETCO2）、有创动脉血压及动脉血气分析。8:30全麻诱导：静脉注射丙泊酚（生产批号：2A250110，广东嘉博制药有限公司）120 mg、舒芬太尼（生产批号：AB40601621，宜昌人福药业有限责任公司）20 μg、苯磺顺阿曲库铵（生产批号：24102311，杭州澳亚生物技术有限公司）12 mg，插入37# Left双腔气管导管［型号：125037，柯惠医疗器械国际贸易（上海）有限公司］。麻醉机（型号：leon，德国海伦医疗股份有限公司）参数：容量控制模式，潮气量500 ml，呼吸频率12次/min，维持PETCO2在35~45 mmHg。全麻维持：吸入1%~3%七氟烷（生产批号：CO38241101，河北一品制药股份有限公司），间断注射苯磺顺阿曲库铵。9:18手术开始，行腔镜辅助颈胸腹三切口食管癌根治术。全麻诱导后患者一直生命体征平稳，于15:50手术临近关腹前，体温骤升至40.8 ℃，PETCO2骤升至70 mmHg，伴血压升高至190 mmHg/100 mmHg，心率增快至130 次/min，无肌肉僵硬及尿色变化。立即过度通气、停止七氟烷吸入、更换钠石灰及呼吸环路、物理降温、控制血压和心率，同时行动脉血气分析、血常规、血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）、血清肌红蛋白、细菌学等血液检查。16:42动脉血气分析示：pH 7.131，动脉血二氧化碳分压64.7 mmHg，乳酸（lactic acid, Lac）7.6 mmol/L，碱剩余（base excess, BE）−8.4 mmol/L，未见恶性高热（malignant hyperthermia, MH）典型全身肌肉僵硬表现，考虑脓毒血症可能性大，不除外MH。手术时长442 min，失血量200 ml，尿量500 ml，输注醋酸钠林格液（生产批号：B24120101，湖北多瑞药业有限公司）3 500 ml，羟乙基淀粉（生产批号：2408241，南京正大天晴制药有限公司）500 ml。17:00更换8，17:33带

气管插管转入重症监护室（intensive care unit, ICU）。

1.3　术后情况

入ICU后予同步间歇指令通气模式机械通气：潮气量460 ml，呼吸频率18 次/min，呼气末正压8 cmH2O（1 cmH2O=0.096 kPa），静脉泵注丙泊酚和芬太尼维持镇静镇痛，特殊物理降温（冰块、冰毯、冰帽），启动连续床旁血液净化治疗（持续14 h 30 min），体温逐渐下降，22:00体温降至37.5 ℃左右。19:22血清肌红蛋白241.4 μg/L、CK 637 U/L、乳酸脱氢酶334 U/L、血钾5.9 mmol/L。

临床评分量表（Clinical Grading Scale, CGS）是目前最常用的MH临床诊断方法[1]：≥50分，6级，几乎肯定；35~49分，5级，很可能。本例患者具有的MH临床表现包括：血清肌红蛋白>170 μg/L，二氧化碳分压>60 mmHg（控制呼吸），体温快速升高，窦性心动过速，BE −8.0 mmol/L，pH<7.25，血清CK升高。临床评分为48分，高度怀疑MH。

因丹曲林钠获取困难，此例患者未予注射丹曲林钠。在ICU经过呼吸支持、物理降温、连续血液净化治疗、纠正酸中毒及电解质紊乱、补液、利尿、抗感染等对症治疗，患者体温逐渐下降至37.5 ℃，期间体温最高39.1 ℃，经物理降温均可恢复正常。因本例患者不能排除脓毒血症，术后复查感染指标升高，白细胞计数19.79×109/L，中性粒细胞计数18.24×109/L，C反应蛋白44.01 mg/L，降钙素原5.380 μg/L，真菌（1,3）‑β‑D葡聚糖 108.566 ng/L，提示合并感染，因此于术后第1天开始给予美罗培南和去甲万古霉素抗感染，持续治疗7 d。术后3 d，患者逐渐好转，血清CK、肌红蛋白水平缓慢下降，顺利拔除气管导管。术后5 d，血清CK下降至261 U/L、肌红蛋白下降至49.8 μg/L。术后6 d，白细胞、C反应蛋白及降钙素原等指标下降。术后3 d拔除气管导管，术后4 d病情平稳，转回普通病房，术后51 d痊愈出院。患者术后6 d血清CK、肌红蛋白及感染指标的变化见表1。

2 讨论

2.1　诊断分析

MH为一种罕见的常染色体显性遗传病，是目前所知唯一由麻醉用药引起围手术期死亡的疾病。多个基因位点突变与之有关，由药物触发，以骨骼肌代谢紊乱、横纹肌溶解、突发性高热和高代谢状态为特征[2]。起病急、进展迅速、病死率高，发达国家报道的病死率在5%~10%，但中国MH病死率为73.5%[1]。

MH是由麻醉药物触发的以骨骼肌高代谢综合征为特征的一种常染色体显性遗传病。儿童（1∶15 000）发病率高于成年人（1∶50 000），男性多于女性[3]。多发生于应用卤化吸入麻醉药和（或）去极化神经肌肉阻滞药琥珀酰胆碱之后，氯胺酮、利多卡因、氟哌啶醇等药物也有过报道；此外，高强度训练、高热导致的高代谢状态等非药物因素也可诱发MH[2]。MH在麻醉过程中及术后早期（术后24ｈ内）均有可能发生。根据临床表现，MH可分为4种类型，即爆发型、咬肌痉挛型、晚发作型和单一横纹肌溶解型。其中爆发型具有典型的临床表现，即临床通常所指的MH，至少包括以下症状体征中的3种：心脏症状、酸中毒、高碳酸血症、发热、肌肉强直[4]。MH诊断主要包括：金标准咖啡因‑氟烷离体骨骼肌收缩试验和蓝尼定受体‑1（ryanodine receptor‑1, RYR1）基因突变位点筛查，但目前国内少有医院具备相应条件，因此CGS是最常用的临床诊断方法[5]。由于该患者术前访视未发现MH高危因素，术前也未做基因检测，麻醉计划及应急预案并未做特殊准备，患者于手术中突然出现PETCO2升高、体温升高、心率升高等，初步考虑脓毒血症，待排MH，予以过度通气、停止七氟烷吸入、物理降温等对症治疗。同时血清CK、肌红蛋白进行性上升，CGS评分为48分，高度怀疑MH。进一步启动连续血液净化、纠正酸中毒及电解质紊乱、补液、利尿、抗感染等治疗，患者症状逐渐好转。由于本例患者整个病程中均未出现典型肌肉僵硬征象，早期诊断MH难度较大，我们推测本例患者发生MH的诱发因素可能为吸入卤化吸入麻醉药七氟烷。

研究证实RYR1和L型钙通道α1亚基基因与MH易感性和骨骼肌Ca2+ 稳态的严重失调有关[6]。其中RYR1为MH相关的主要基因，该基因（在线人类孟德尔遗传，OMIM数据库：180901）位于人类染色体19q12‑q13.2，约160 kb，包括106个外显子，编码骨骼肌肌质网钙通道蛋白‑RYR1，突变后可导致非营养不良性神经肌肉病，并与运动性横纹肌溶解、MH、周期性瘫痪等有关[7‑9]。目前研究发现RYR1基因存在90多种突变，其中30余种与MH密切相关，突变主要集中在3个热点区：N端（35~614位氨基酸，外显子2~18）、C端（3 916~4 973位氨基酸，外显子90~104）及中间区域（2 163~2 458位氨基酸，外显子39~46）[10‑12]。为了进一步确定该患者是否存在基因突变，术后在北京大学第三医院麻醉科的大力支持下，获得患者及家属书面同意后，留取患者外周静脉血样8 ml送至北京迈基诺医学检验所检测MH易感基因，高通量测序基因检测结果显示：RYR1基因c.7373G>A（p.Arg2458His）杂合突变。进一步对其家族成员（5名）进行基因检测，患者的大姐、二妹及两个女儿均携带相同位点的杂合突变，即RYR1基因均存在c.7373G>A（p.Arg2458His）杂合突变。患者父母已逝世，一兄一弟未做基因检测，患者RYR1基因家系图谱分析见图1。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，该变异初步判定为致病性变异（PS4+PM5+PP3_Strong）。经检索该变异目前已在至少20个MH易感患者中检测到。因此，我们高度怀疑本例患者为家族遗传性RYR1基因突变MH易感者。

2.2　治疗分析

目前国内外MH指南推荐，注射用丹曲林钠是针对MH病因的唯一特效药物，一旦明确MH诊断，应尽早应用[13‑14]。本例患者因发作突然、丹曲林钠获取困难，早期联合应用物理降温、血液净化、抗感染等治疗后，酸中毒、高热等临床表现很快好转，血清CK、肌红蛋白指标进行性下降，且没有出现反复发作，考虑该患者MH症状相对轻微，未予丹曲林钠治疗。血液净化治疗有利于稳定内环境、保护肾功能，同时降温效果确切，可控性强，是MH有效的治疗措施。MH防治专家指南推荐在没有丹曲林钠的情况下可尽早行血液净化。本例患者转入ICU后及时使用了血液净化治疗，最终抢救成功，考虑血液净化治疗在救治中发挥关键作用。随着2020年11月丹曲林钠的国产化，国内MH患者的病死率大幅度降低，这是中国麻醉探索史上的又一个里程碑。中国MH防治专家组指出，我国三级甲等及区域医疗中心医院应将丹曲林钠纳入麻醉科抢救药品目录，正常采购备药，建立紧急采购预案，确保MH发生时能及时使用该药。国产注射用丹曲林钠的研发上市及对该类病例诊疗经验的积累，将进一步提高我国对MH患者的整体救治水平，保障该类罕见病患者的围手术期生命安全[15‑16]。

本病例的成功经验、不足之处及相关思考如下。① 本例患者因术中常规监测核心体温和PETCO2，术中及时发现PETCO2和体温升高，并立即采取过度通气、停止七氟烷吸入、更换钠石灰及呼吸环路、物理降温等对症处理，同时行动脉血气分析、血常规、血清CK和肌红蛋白、细菌学等检查以明确病因。② 转入ICU后除对症治疗外，及时使用血液净化治疗，这是最终抢救成功的关键。③ 本例患者不能排除脓毒血症，术后复查感染指标提示合并感染，因此术后及时给予万古霉素和美罗培南抗感染治疗，也是成功的关键之一。④ 处理过程中也存在不足之处，在发现患者体温和PETCO2升高后，仅进行了过度通气、停止七氟烷吸入、更换钠石灰及呼吸环路等措施，没有立即更换麻醉机，应该在没有排除MH的情况下，第一时间更换全新麻醉机，尽可能避免MH的可能诱发因素。⑤ 建议区域医疗中心医院应将丹曲林钠纳入麻醉科抢救药品目录进行储备，确保MH发生时能及时使用该药。⑥ 本例患者为我们临床工作敲响警钟，麻醉医师应于术前访视详细询问患者是否有MH家族史，尤其对有中央轴空病、肌营养不良、先天性脊柱侧弯以及肌肉痉挛、睑下垂、斜视等先天性疾病患者，一定要警惕MH的发生；非MH高危人群发生MH救治成功的关键在于麻醉医师对于重要临床表现的高度警惕，术中应常规监测核心体温、PETCO2等，仔细观察，及时发现；一旦怀疑MH，对于多数难以获取丹曲林钠的医院，应积极采取多种形式进行物理降温、纠正电解质紊乱、血液净化等对症治疗，有条件获取丹曲林钠的应尽早使用，将疾病控制于早期才是取得良好救治效果的保证；了解国家MH远程应急系统以及就近获取丹曲林钠的途径等[17]。

本例食管癌患者于全麻过程中使用卤化吸入麻醉药七氟烷，疑似发生MH，后经基因检测证实其为家族遗传性RYR1基因突变MH易感者。尽管病情复杂，但经多学科通力合作，采取对症处理、物理降温、血液净化、补液、抗感染等综合措施诊治成功。