胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预后差，特别是存在肝转移。代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），影响PDAC进展和转移的机制仍然知之甚少。
2026年1月16日，青岛大学任贺及扬州大学路国涛共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease accelerates pancreatic cancer progression and metastasis via the macrophage migration inhibitory factor-CD44 axis”的研究论文，该研究发现MIF-CD44轴作为一个有希望的治疗靶点，并强调了对合并MASLD的PDAC患者进行定制治疗的重要性。
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，其特点是晚期诊断，高转移潜力和有限的治疗选择。尽管局部PDAC治疗取得了进展，但转移病例的5年生存率仍然只有令人沮丧的3%。肝转移是不良预后的关键决定因素，但肝脏微环境对PDAC进展的影响尚不完全清楚。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成为一种与癌症风险增加相关的重要合并症，包括胃肠道恶性肿瘤。在过去的30年里，美国的MASLD患病率从25.3%上升到38.2%，与全球肥胖流行率相当。大约50%接受胰腺癌手术的患者在术后12个月内发生MASLD。
新出现的证据表明，MASLD诱导以免疫抑制、纤维化增加和肿瘤细胞行为改变为特征的促肿瘤微环境。这些变化可能是由肝脏分泌因子介导的，如MIF，一种在炎症和癌症进展中发挥作用的多功能细胞因子。MIF通过与喉癌CD44受体的相互作用与转移有关，CD44受体是癌症干细胞的标志物，可增强肿瘤细胞的粘附和迁移。近年来，基于肝细胞特异性Mif敲除小鼠模型的建立，研究表明，在MASLD和酒精性肝病（ALD）的进展中，肝细胞是Mif的主要来源。
MASLD与PDAC相关并加速肝转移（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
在MASLD的发展过程中，肝细胞分泌的MIF使自然杀伤T细胞向促炎和促纤维化I型表型极化；在ALD中，MIF是肝细胞对乙醇损伤反应时释放的重要危险信号。此外，最近的研究强调了MIF在几种癌症类型中的促肿瘤作用。在胰腺癌中，胰腺癌细胞产生的外泌体MIF已被证明在肝转移中起作用。缺乏MIF的外泌体不能促进转移前生态位的发展，这一观察结果支持了这一观点。最近，一种高效的小分子抑制剂IPG1576被开发出来，靶向MIF的变异体酶活性，在原位胰腺癌模型中显著抑制肿瘤生长。鉴于MIF在MASLD和PDAC中的多重作用，研究人员假设MIF可能是介导脂肪肝转移的关键因素，也是一个有希望的治疗靶点。
本研究探讨了MASLD在培养有利于PDAC肝转移的免疫抑制微环境中的作用，并确定巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)-CD44轴是这一过程的关键中介。利用英国生物银行（UK Biobank）的数据（450,754名参与者，中位随访14.5年），该研究观察到MASLD人群PDAC的总体风险增加（HR: 3.48; 95% CI: 2.69-4.50; P < 0.0001）。临床队列证实了MASLD与肝转移之间的强相关性（OR: 7.06; 95% CI: 4.62-10.78; P < 0.0001）。实验小鼠模型表明，MASLD增强肿瘤细胞的干性、免疫逃逸和转移性肝组织的局灶黏附。
从机制上讲，MASLD诱导的MIF分泌促进了CD44阳性PDAC细胞的迁移、干性和粘附。在临床前模型中，以MIF为靶点，在基因或药理学上使用MIF变异体酶抑制剂IPG1576可显著减轻肝转移。患者样本的验证显示，在MASLD相关的PDAC肝转移中，肝脏MIF和CD44表达升高。这项研究强调了MIF-CD44轴作为一个有希望的治疗靶点，并强调了对合并MASLD的PDAC患者进行定制治疗的重要性。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02562-8
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