摘要：近期发表于《Nature Communications》的一项回顾性匹配队列研究，针对美国南加州凯撒医疗中心≥65 岁人群展开分析，纳入65800名接种两剂重组带状疱疹疫苗（RZV）者和 263200 名未接种匹配者。研究发现，完成两剂 RZV 接种者痴呆风险降低 51%，该保护效应在不同年龄、种族中均成立，女性获益更显著。即便排除健康接种者偏倚，疫苗仍能使痴呆风险降低 27%，同时对轻度认知障碍（MCI）也有一定保护作用，为老年痴呆防控提供了全新思路。
一、研究背景：痴呆防控遇阻，疱疹疫苗成新方向
痴呆是全球重大公共卫生问题，仅 2024 年美国≥65 岁人群中就有 690 万患者，2050 年全球患者预计达 1.528 亿，阿尔茨海默病占比 60%-80%。水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）的潜伏与再激活被认为和痴呆相关，带状疱疹（HZ）患者的痴呆风险显著升高。此前减毒活带状疱疹疫苗（ZVL）被证实能降 20% 痴呆风险，而 2017 年获批的重组带状疱疹疫苗（RZV）防护效果更强，但其与痴呆的关联研究仍较匮乏，这也成为本次研究的核心切入点。
二、研究设计：超 32 万人大数据，严谨匹配控偏倚
本次研究由凯撒医疗中心与 GSK 合作开展，选取 2018 年 4 月至 2020 年 12 月间，完成两剂 RZV 接种（间隔 4 周 - 6 个月）的≥65 岁人群为研究组，按 1:4 匹配年龄、性别、种族及 ZVL 接种史的未接种者为对照组，最终纳入 329000 人。研究将第二剂 RZV 接种日设为索引日期，随访从索引日期 6 个月后开始，直至 2023 年 12 月 31 日，同时排除基线有痴呆诊断、用药史的人群，还通过逆概率处理加权（IPTW）平衡两组基线特征，最大程度减少偏倚。
图表 1：研究目标、设计及流程图
三、核心结果：RZV 接种使痴呆风险直降 51%，女性获益更明显
经过平均 3.4 年的随访，研究组痴呆发病率为10.74/1000人年，对照组则达 23.04/1000 人年，调整后风险比（aHR）为 0.49，意味着两剂 RZV 接种能使≥65 岁人群痴呆风险降低 51%。该效应在不同年龄亚组（65-69 岁、70-79 岁、≥80 岁）、种族及痴呆亚型（阿尔茨海默病、血管性痴呆）中均一致，阿尔茨海默病 aHR 为 0.48，血管性痴呆 aHR 为 0.45。值得注意的是，女性接种者保护效应更显著，aHR 为 0.45，男性为 0.55，性别差异成为本次研究的重要发现。
图表 2：两剂 RZV 接种者与未接种者的痴呆风险对比
研究还分析了带状疱疹病史对结果的影响，无论是否有 HZ 诊断，RZV 接种者的痴呆发病率均显著低于未接种者，有 HZ 病史者中，研究组发病率 14.49/1000 人年，对照组 27.87/1000 人年，进一步印证疫苗的护脑效应。而两组的痴呆累积发病率差异同样显著，随访结束时研究组累积发病率仅 5.67%，对照组达 10.64%，差距随随访时间逐渐拉大。
图表 3：两剂 RZV 接种者与未接种者的痴呆累积发病率四、偏倚验证：排除健康接种者效应，疫苗保护仍显著
观察性研究中最易出现健康接种者偏倚，即愿意接种疫苗的人群本身健康状况更好，痴呆风险更低。为验证这一问题，研究将 RZV 接种者与接种破伤风 - 白喉 - 百日咳疫苗（Tdap）的人群对比，后者为同年龄段常规接种疫苗，能代表健康状况相近的人群。结果显示，RZV 接种者痴呆发病率 10.74/1000 人年，Tdap 组 18.09/1000 人年，aHR 为 0.73，仍能降低 27% 的痴呆风险，且累积发病率远低于 Tdap 组，证实疫苗的护脑效应并非由健康偏倚导致。
图表 4：RZV 接种者与未接种者、Tdap 接种者的痴呆风险对比
图表 5：两剂 RZV 接种者与 Tdap 接种者的痴呆累积发病率
研究还设置了阴性对照结局（NCO），选取胰腺炎、阑尾炎等与痴呆无关但需就医的急性疾病，分析其在两组的发病率，结果显示 aHR 为 0.94，接近 1，说明未测量的混杂因素（如就医行为、生活方式）对研究结果影响极小，进一步佐证了结论的可靠性。
图表 6：RZV 接种者与未接种者的痴呆及阴性对照结局风险五、延伸发现：RZV 对轻度认知障碍也有保护作用
除痴呆外，研究还分析了疫苗对轻度认知障碍（MCI） 的影响，MCI 是痴呆的重要前驱阶段，却因症状轻微常被漏诊。在排除基线 MCI 人群后，研究组 MCI 发病率 7.05/1000 人年，对照组 7.47/1000 人年，随访 < 3.5 年时 aHR 为 0.84，保护效应显著。更值得关注的是，研究组从 MCI 进展至痴呆的中位时间为 261 天，对照组仅 193 天，疫苗能显著延缓认知障碍的进展速度，为早期干预提供了新可能。
图表 7：两剂 RZV 接种者与未接种者的 MCI 风险对比六、研究意义与局限性：为老年护脑提供新策略，仍需更多探索
这项研究是目前针对 RZV 与痴呆关联的大样本真实世界研究，其优势在于研究人群量大、基线特征匹配严谨，还通过多种方法验证了结果的可靠性，首次明确了 RZV 对≥65 岁人群的护脑效应，让带状疱疹疫苗的价值不再局限于预防皮肤疾病，为痴呆防控提供了低成本、易推广的新策略，未来或成为老年人群的常规护脑手段。
当然研究也存在一定局限性，比如随访时间平均仅 3.4 年，而痴呆是慢性进展性疾病，长期保护效应仍需观察；研究人群均来自美国整合医疗体系，结果能否推广至无医保人群或其他国家仍需验证；同时疫苗降低痴呆风险的具体机制尚未明确，推测与抑制 VZV 再激活、减少神经炎症相关，这也成为后续研究的核心方向。
七、总结：一针双效，RZV 成老年健康新守护
总的来说，这项发表于《Nature Communications》的研究用硬核大数据证实，两剂重组带状疱疹疫苗（RZV）不仅能有效预防带状疱疹，还能使≥65 岁人群的痴呆风险降低 51%，且该效应不受年龄、种族限制，女性获益更显著，即便排除健康偏倚后保护作用仍存在，还能延缓轻度认知障碍向痴呆的进展。
对于老年人群而言，接种 RZV 不再是单纯的 “防疱疹”，更是为大脑健康上了一道 “保险”。未来随着机制研究的深入和长期随访数据的补充，RZV 有望成为痴呆防控的重要手段，为全球老龄化背景下的痴呆防治带来新的曙光。
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