过年管不住嘴or不敢动筷子：你担心胆固醇升高吗？|动脉粥样硬化|受体|筷子|胆固醇|胆汁|脂蛋白|血症

春节期间，面对满桌的佳肴，可能会有很多人纠结那一口流淌着糖分与脂肪的美味。胆固醇被贴上了“血管杀手”的标签，似乎每一口油脂都在为未来的动脉硬化埋下伏笔，不过，两位诺奖得主对胆固醇代谢机制的研究可能让未来即便胆固醇稍高的你，面对高脂美食时，不必再纠结。

撰文 | 奥尔加·舍斯托娃（Olga Shestova）、列夫·伊诺泽姆采夫（Lev Inozemtsev）

翻译 | 王语之

很多人关注健康时，会有意识地避免食用鸡蛋、黄油及其他所谓的“含高胆固醇”的食品。他们担忧这可能导致血管中形成胆固醇斑块，并引发动脉硬化等心血管问题。但事实上并非一概而论：并非所有胆固醇都是有害的。

当美国科学家、遗传学家迈克尔·布朗（Michael Brown）和生物化学家约瑟夫·戈尔茨坦（Joseph Goldstein）发现胆固醇代谢的调节机制后，治疗因血液中胆固醇水平过高引起的疾病便成为可能。科学家们在细胞表面发现了特殊的蛋白质复合体——受体。这些受体能帮助血液中含胆固醇的分子（LDL，即低密度脂蛋白）进入细胞内。布朗和戈尔茨坦发现，重型家族性高胆固醇血症主要是由于低密度脂蛋白受体的完全或部分功能缺陷导致的，这种情况下胆固醇水平会持续升高。正常情况下，当健康人食用含胆固醇的食物时，体内会自然抑制胆固醇的合成，进而降低细胞表面低密度脂蛋白受体的数量以调节吸收速率。低密度脂蛋白受体的功能缺失会导致血中胆固醇水平增高，这些胆固醇随后可能在动脉壁上积累，引起动脉粥样硬化，最终可能导致心脏病或卒中。布朗和戈尔茨坦的突破性研究催生了针对动脉粥样硬化治疗和预防的新策略，他们因在胆固醇代谢调控机制方面的开创性发现而荣获诺贝尔奖。

过去十年中，关于胆固醇危害的讨论可能让许多人认为我们应尽一切可能避免摄入胆固醇。然而，这既不可能也不必要：胆固醇存在于我们所有的组织中，并对多种生命活动至关重要。此外，人体内 80% 的胆固醇是自身合成的，因此，不当的饮食习惯最多只能使血中胆固醇含量增加 20%。在肝脏和肠道中，胆固醇会转化为可通过血液和淋巴系统运输的分子形式。这些脂质和蛋白质的组合被称为脂蛋白。科学家使用高速离心技术根据密度对不同类型的脂蛋白进行分类。其中两种脂蛋白在临床上尤为重要：低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。后者通常被医生称为“好”胆固醇。

健康人的血浆中胆固醇含量约为每升2克。然而，在家族性高胆固醇血症这一遗传性疾病中，最高异常值可达每升10克，该病由先天性代谢缺陷引起。

胆固醇在体内发挥着多种重要功能。

第一，胆固醇是构成细胞膜的关键成分，我们体内90%以上的胆固醇都存在于细胞膜中。每个细胞均被细胞膜所环绕，细胞膜不仅充当保护屏障，还起着检查站的作用，严格筛选可以进出细胞的物质。这一功能通常由特定受体实现，它们负责捕获并转运特定分子进入细胞。1973 年，布朗和戈尔茨坦首次在细胞膜上识别到低密度脂蛋白受体，这一发现为胆固醇研究带来了重大突破。

第二，胆固醇是合成雌激素、睾酮、皮质醇和醛固酮等多种重要激素的基础物质。胆固醇储存在肾上腺和性腺细胞中，并会在需要时立刻被用于合成这些激素。

第三，胆固醇参与维生素 D 的合成，从而防止佝偻病的发生。维生素 D 是在紫外线辐射的影响下在皮肤中产生的，这一点人人皆知。然而，具体需要晒多久阳光才能维持足够的维生素 D水平，这一细节鲜为人知。通常认为，在中部地区，每天外出半小时即可安全获得足够的紫外线以促进足量维生素 D 的合成，而不会有皮肤癌的风险。

第四，胆固醇的重要功能与营养有关。胆固醇在新陈代谢过程中转化为胆汁酸，这些胆汁酸会通过胆总管被输送到十二指肠。然后，胆汁酸重新被肝脏从血液中吸收，并再次输送到十二指肠。胆汁酸的循环有效地调控了血液中的胆固醇水平。肠道对胆汁酸的吸收越多，就越能减少肝脏合成新胆汁酸的需求，从而降低了新胆固醇合成的必要性。

食用含丰富纤维的植物性食物可以促进肝脏合成胆汁酸，进而降低胆固醇水平，因为纤维有助于结合胆汁酸。正是基于这一点，医生们通常建议每天至少摄入五份蔬菜和水果。在美国，一种寓教于乐的方式正被用来教育孩子们养成健康的饮食习惯，孩子们会被鼓励在一天中品尝各种颜色的蔬菜和水果，以此组成一道五彩斑斓的“食物彩虹”：红色——西红柿，橙色——胡萝卜，黄色——香蕉，绿色——香菜，蓝色——蓝莓和茄子，紫色——李子。孩子们被引导想象自己是在寻找宝藏。

低密度脂蛋白分子和胆固醇代谢

血液中的大部分胆固醇以球形的低密度脂蛋白颗粒存在。其核心由大约 1500 个胆固醇酯分子组成，每个分子由胆固醇与长链脂肪酸结合而成。核心被一个表层包围，该层包括800 个磷脂分子、500 个未酯化胆固醇分子和一种大分子载脂蛋白 B，后者负责将低密度脂蛋白引导至细胞受体。在血液循环中的低密度脂蛋白颗粒首先会与细胞表面的特定受体结合，这标志着颗粒的吸收开始。这些与受体结合的颗粒位于细胞表面的小窝中，随着过程的进行，这些小窝逐渐加深并向细胞内部延伸，最终与细胞膜分离，并形成具有自身膜结构的囊泡。囊泡内容物融合形成内体。此后，低密度脂蛋白从其受体上分离出来，而受体则返回到细胞表面。低密度脂蛋白随后被运送至溶酶体，在那里，胆固醇酯被分解成游离胆固醇，这种游离胆固醇不仅用于新细胞膜的合成，也可能转化为类固醇激素和胆汁酸。同时，这一过程中细胞吸收的胆固醇还能抑制细胞内胆固醇的自身合成，从而调控细胞内胆固醇水平。

胆固醇水平失调有何后果？

胆固醇水平偏低虽然比较罕见，但可严重损害包括神经系统在内的多个重要生理系统。相较之下，胆固醇代谢异常更多表现为高胆固醇水平。过量的胆固醇在动脉壁上形成斑块，可能引发动脉堵塞，从而导致心脏病发作或卒中。胆固醇在动脉血管壁中的积累是逐渐发展的，这一过程可能持续数十年。导致动脉中胆固醇积累的风险因素包括高血压、缺乏运动、吸烟、长期压力和遗传因素。

在深入研究家族性高胆固醇血症的过程中，布朗和戈尔茨坦意外发现了一种全新且有效的调节胆固醇代谢的方法。他们的研究发现，通常情况下细胞具有自我合成胆固醇的强大能力。当血液中的低密度脂蛋白浓度较低时，细胞会通过增加其表面的低密度脂蛋白受体数量来促进更多的低密度酯蛋白被吸收，从而降低血液中低密度脂蛋白的浓度。因此，细胞对低密度脂蛋白的吸收能力越强，血液中的低密度脂蛋白含量就越低，从而有效减少心血管疾病的风险。基于这一发现，诺贝尔奖得主们开发了基于增强低密度脂蛋白受体功能的创新治疗方法。对于轻度杂合性家族性高胆固醇血症患者，通过药物可以有效增加低密度脂蛋白受体的数量，从而显著降低血液中的胆固醇水平。然而，在更为严重的纯合子型家族性高胆固醇血症，由于完全缺乏功能性的低密度脂蛋白受体，单纯的药物治疗往往无法取得预期效果。在一起特殊的案例中，一位患有严重家族性高胆固醇血症的六岁小女孩，因疾病引发多次心脏病发作，医生最终决定对她进行肝脏和心脏的双重移植手术。这是一次极为罕见且复杂的手术。术后六个月，小女孩的血液胆固醇水平从术前的每升 12 克显著下降到每升 3 克，手术取得了显著成功。

布朗和戈尔茨坦的研究揭示了低密度脂蛋白受体在调节血液胆固醇水平中的关键作用，为动脉粥样硬化和心脏病的预防及治疗提供了新的医学策略。这一发现为那些需要严格控制饮食的人提供了新的治疗希望，使他们可以在减少对饮食严格限制的同时，有效地管理和控制自身的胆固醇水平。

在大多数发达国家，心血管疾病是导致死亡的首要原因，其死亡人数甚至超过癌症。此病通常由遗传和环境因素引发，这些因素联合导致细胞表面低密度脂蛋白受体数量减少，从而提高了血液中低密度脂蛋白的水平，增加动脉粥样硬化的风险。布朗和戈尔茨坦的突破性研究推动了一类新药物的开发，这些药物可以显著增加低密度脂蛋白受体的数量，从而彻底改变了心血管疾病的治疗方式，并显著减轻了对患者饮食的严格限制。因此，未来即便是胆固醇水平稍高，您也无需再放弃那些美味的黄油三明治和烤肉串了。