近来，有一个新闻比较令人振奋。在一些媒体的宣传下，令人感觉到神药好像指日可待了。说是新的降脂药物出现了。默沙东研发的口服环肽类PCSK9抑制剂，分子量约1612，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（就是LDL-C），在注射药物剂型基础上延伸发展出来。因为国际上所有的药品企业都是开发出了某个成分的东西之后，每个公司都会继续在这个基础上进行自己的研发，生产出不一样商品名的药物。那么默沙东这个道理是一样的药物，但是它是口服的，不是注射的。使用上就方便多了，但是他还要解决在肠道吸收的问题。有些人甚至已经在新闻的标题上说要替代目前的经典药物他汀类。
听起来好像很乐观，不过医学界认为，尽管他汀类药物是当前降脂治疗的基石，就算是确实部分患者使用后，血脂仍不达标，或无法耐受其副作用。不过，他汀是最物美价廉的，这个是目前不可撼动的基础药物。
目前已上市的PCSK9抑制剂是新型降脂药物，均为注射剂，需定期注射，给患者带来一定不便与心理负担，影响了长期用药依从性。（因此，研发既强效又便捷的口服降脂药，成为医学界和患者的共同期待。）也就是说，先不论价格，先得开发出来，有这个概念的意思。也就是说科学总是要进步的，这个方向没问题。按照正规的说法，国内外权威指南（如《2018 AHA血脂管理指南》、《超高危ASCVD患者血脂管理中国专家共识》）推荐，在他汀类药物联合依折麦布治疗后LDL-C仍未达标的患者，可联合应用PCSK9抑制剂（如商品名瑞百安的药物）。也就是说不要以为图省事儿，或者说愿意有钱就买的那种，必须是那种家族性的，很难治的，或者联合治疗都不管用的，再考虑用这个药。
现在有些高净值人群和注意自己健康的人士已经去打算用该类药物的口服版了。今天稍微分析一下这种新药是否安全和实用。 经典药物他汀是抑制肝脏胆固醇合成，就是HMG-CoA还原酶，间接上调LDL受体。但会代偿性升高PCSK9蛋白，部分削弱降脂效果，不过，就只是一点，没有那么的夸张。也就是说这个经典老药还没有那么的差，如果你看到谁说它特别特别的差，完全吃不得了，那恐怕是想让你买贵药的。
另有“6%规则”，就是说剂量翻倍的话，仅增约6%降幅。所以我们是不建议自己随便加量的！
口服PCSK9抑制剂（如MK-0616）是小分子环肽，直接阻断PCSK9与LDL受体结合，避免受体降解，显著提升肝脏清除LDL-C能力。
机制与注射型PCSK9抑制剂（依洛尤单抗等）相同，但分子类型与给药途径革新了。
他汀药最大优点是临床应用超30年，是指南一线基石药物。集采后月费用常低于15元（如阿托伐他汀），是医保全覆盖，稳定和便宜是最大的优点。就算是自费去购买进口药里最贵的这种口服药也不会很贵，所以使用这种药等于是保底用的。
口服PCSK9抑制剂在现阶段，定位为补充工具，目前还没有上市。潜在适用场景包括他汀不耐受者、家族性高胆固醇血症、注射恐惧且经济条件允许的高危患者。刚才说了，绝非能马上替代他汀的意思。
在服药便利性上，他汀为每日口服，口服PCSK9抑制剂也是口服，理论上依从性优于注射剂，但实际体验待临床验证，就是说虽然方便，不过鉴于高价和没有长期的临床研究，暂时不建议太期待。也就是说不能盲目期待这个还没有上市的药物，暂时要先依赖目前最稳定的临床治疗手段，有条件的话可以用基因检测，确认自己的临床用药基因位点，选择合适的药物。
重要的是，对甘油三酯的抑制效果，他汀的效果目前优于该新药，是25%~35% vs 10%~15%。不过，对脂蛋白a的抑制，新药效果好一些。目前要强调的是，基础治疗是不可动摇的，血压与LDL-C双达标是核心目标。五大类降压药（CCB/ACEI/ARB等）联合他汀，是当前循证最充分、性价比最高的方案，例如，ASCOT-LLA试验证实联合治疗心血管事件风险再降36%。
另外对于那些有专业医药知识的人士，再说两句延伸的小问题。就是比如说对于环肽类，要考虑通过结构修饰，比如N-甲基化和D-氨基酸嵌入等抵抗胃肠道的蛋白酶降解，比如他们的肝首过效应清除率、肠道渗透性等等的定量关系也是临床剂量设计的一些设计问题。另外他们调控上的一些机制，就要考虑到靶点干预药物的脱靶效应。比如说组织分布差异，比如肠道浓度在局部比较高的话，是不是有其他的反应。比如引发注射型没有观察到的那些肠道免疫微环境的困扰。另外就是口服制剂，那真实世界当中的依存性波动会导致它的作用肯定是大于注射剂的，那么这个获益能不能等同于临床上说的硬终点获益，需要其他的动态药效模型，还需要将来的工作来研究。另外有些人会说他汀不耐受，但是也不能直接套用这类人群，未必能让他直接用这个新药。用通俗的话说就是，如果他汀不耐受的话，并不见得就耐受这个。也可能会有其他要研究的一些计算因素在里边，例如，需要考虑其他的肌酸激酶动态监测加上基因分型的研究。
还有就是在某些合并其他症状的患者当中，比如说合并了高血压什么的，需要连用其他药物，还有一些患者需要连用抗血小板药物的时候，还需要警惕出血方面风险，这些都要计算在内。但是根据目前研究的话，暂时没有查到该类新药在这方面的联合作用说明。
并不是说像以前笔者介绍的所谓抗癌的疫苗那样，你有钱也好，你愿意也好，你就花钱出国打针去了，并不是这样的。所以媒体刚说了一个事情之后，大家要考虑一下，他是否是通过了真正的验证，他是否是有了足够的临床研究的数值，然后再考虑你是不是能用这个药。所以直接用人话说，就是目前的临床经典药物属于便宜，量大，绝大多数副作用可以通过减量或者是基因检测来调试。如果实在受不了的那些也会用联合用药。比如普通人中如果有某些人血压和血脂都高，可能会用氨氯地平加阿托伐他汀，或者其他类似的东西。如果加CYP3A4代谢的口服PCSK9抑制剂，那么目前要通过模型预测三个药连用的时候的问题，比如说还要看看有些患者需要进行治疗，药物监测这都是需要用模型监测来观察。
目前。在一个患者的生命周期之内，也就是说某些中老年患者目前比如说还有三四十年的健康寿命用药可以稳定下来，那我们就说不要等，先用这些经典的用药，然后过一段时间，可能新药已经稳定了，或者发展出来其他的更好更快捷的东西，再考虑联合用药。
所以应该理性看待新药，即使未来口服PCSK9抑制剂上市，超高成本和适用人群限制，决定了它仅是特定场景的补充选择。对绝大多数患者，规范使用他汀加基础降压药加生活方式干预，比如说仍然会建议大家低盐，适当控制脂肪摄入，并且适当进行身体锻炼，遵医嘱用药，不要瞎吃保健品，这就还是现在获益最大、最可行的路径。
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