在过去的50年里，胸部肿瘤学经历了巨大的发展。我们从一个对肺癌生物学理解有限、筛查无明确益处、治疗获益甚微的时代，进入了一个分子分型、低剂量CT筛查带来生存获益、治疗选择稳步扩充的时代。伴随这些进展的是支持性治疗和临终关怀领域的实质性改进。随着肺癌诊疗不断取得进展，尤其对于那些刚进入该领域的初学者，深刻理解现有诊疗体系的发展历程至关重要。为此，国际肺癌研究协会（IASLC）通信委员会全面总结了在过去半个世纪中肺癌防治关键问题的解决路径：从预防到分期、筛查、诊断、治疗和支持性护理。本文将各要点进行整理分享。
近50年来非小细胞肺癌关键进展时间线
01
预 防
绝大多数肺癌的主要原因是吸烟。除肺癌外，流行病学显示吸烟是可预防的癌症和非癌症死亡（包括心血管和肺部疾病）的主要原因。尽管美国卫生局局长1964年发表声明，但吸烟仍然广泛存在，全球有12.5亿使用者。
1.戒烟的效果如何？
咨询和药物疗法已证明对戒烟有效。即使简短建议也能显著推进戒烟，基于电话的干预提供进一步益处。尼古丁替代疗法也显著改善了戒断率。一项对48,832名参与者的回顾证实，安非他酮比安慰剂提高了戒烟率。EAGLES试验发现，伐尼克兰在戒烟方面比安慰剂、尼古丁贴片和安非他酮更有效，且未增加神经精神风险。
2.还有其他导致肺癌的环境或风险因素吗？
氡是一种天然存在的放射性气体，积聚在含铀岩石地区的家庭中。美国、欧盟和其他监管机构已发布关于减少氡暴露的指南。来自英国的新数据表明，空气污染物，特别是环境颗粒物（PM2.5），与从不吸烟者和发展为EGFR突变NSCLC的患者的发病机制有关。家族史是一个风险因素，已纳入基于烟草暴露的传统肺癌筛查和从不吸烟者的筛查资格标准。家族性T790M已在EGFR突变NSCLC患者的一个亚组中被描述，但未在胚系检测和风险评估中广泛采用。石棉是肺癌的另一个主要环境风险因素，包括胸膜间皮瘤，其使用现已在美国和欧盟被禁止。然而，它在其他地区包括俄罗斯、中国和非洲仍广泛使用。
02
筛 查
肺癌患者总生存期（OS）差的部分原因是三分之二的患者最初诊断时已处于晚期。
1.筛查是降低肺癌死亡率的有效方法吗？
基于两项里程碑试验——国家肺癌筛查试验（NLST）和荷兰-比利时肺癌筛查试验（NELSON），低剂量CT肺癌筛查对肺癌高风险个体已证明有明确的肺癌特异性死亡率益处；然而，仅在NLST中发现全因死亡率益处。德国肺癌筛查干预试验（LUSI）和其他试验证明了筛查在额外人群中的价值。美国预防服务工作组和其他组织的肺癌筛查建议基于这些前瞻性试验，例如使用30包年吸烟暴露、年龄55至74岁、戒烟时间少于15年作为NLST中的筛查资格标准。
2.适当的筛查资格标准是什么？
现行肺癌筛查准入标准虽旨在识别最高风险人群并证实可降低死亡率，但尚未实现最大化人群获益的目标。多项评估表明，美国预防医学工作组（USPSTF）2013版标准持续存在性别和种族差异问题。2021年更新标准将范围扩大至吸烟暴露低至20包年且年龄≥50岁的人群。这次更新部分解决但未完全消除种族和性别差异。学界还提出其他改进，如取消戒烟年限要求或用吸烟暴露年数替代包年。最佳筛查标准可能最好根据个体风险因素或特定高危人群进行定制。风险预测模型如PLCOm2012和Liverpool Lung Check评分在识别肺癌高危人群时具有优异的敏感性和特异性，但临床实践中尚未普及应用。此类模型的预测能力有望通过基于血浆DNA甲基化组、代谢变化或深度学习工具的生物标志物进一步提升。当前模型可能在某些高危人群中效果不佳，且肺癌风险因素尚未完全阐明。值得注意的是，在部分亚洲人群中，筛查已证明在从未吸烟者中具有潜在益处。
3.对偶然检测到的肺结节的适当评估是什么？
许多肺结节是通过非正式肺癌筛查项目的影像检查发现的。对偶发性肺结节（IPN）进行系统性识别和指南规范化管理，有助于早期肺癌检出。部分IPN管理项目的表现甚至优于基于风险的筛查项目，其肺癌检出量可达后者的五倍。这类肺结节识别与管理的替代方案可对现有肺癌筛查项目形成有效补充：既能发现不符合当前筛查标准但可能从干预中获益的个体，也能识别出符合条件但尚未获得筛查机会的人群。
4.如何改善筛查的可及性？
在美国，符合筛查条件的人群中，实际筛查率报告显示仅为1%-16%，但在以社区为基础的筛查项目（如英国推行的项目）中，可高达30%。为提高筛查实施率，IASLC理事会于2011年成立了CT筛查工作组，为肺癌筛查提供健康政策信息。美国癌症协会国家肺癌圆桌会议及其他组织持续致力于提升肺癌筛查的可及性和参与度，探究影响肺癌筛查依从性的驱动因素，并评估以患者为中心的生活质量结局。
03
分 期
1.肺癌分期是何时以及如何开始的？
1968年，肺癌被纳入TNM分期系统，以规范疾病解剖范围的描述。在美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）就后续所有分期系统达成合作共识后，第二版肺癌分期系统于1973年推出。第二版至第六版分期主要基于美国两家医疗机构提供的小型数据集。在第六版发布之前，各方同意由国际肺癌研究协会（IASLC）负责为未来修订创建国际数据库。因此，第六版改动甚少。随后，IASLC分期和预后因素组为第七、第八和第九版肺癌分期系统提出建议，并获AJCC和UICC批准。自第八版起，IASLC还承担了间皮瘤和胸腺恶性肿瘤的分期制定工作。
IASLC分期汇总
2.从第六版到第九版IASLC NSCLC分期有哪些最新变化？
通过对更大型IASLC数据库的分析发现，肿瘤大小的渐进性变化对预后具有重要价值，最终将其整合到所有T分期中；还创建了多个M分期亚型（表1）。
N分期的演变较慢：从第一版的N0（无受累）、N1（任何胸腔内淋巴结受累）和NX（未知），到1973年第二版新增N2（任何纵隔淋巴结受累），再到1987年第四版引入N3（对侧纵隔、锁骨上以及斜角肌淋巴结受累）。随后，N分期直至第九版才被修订。不过，美国胸科学会和日本淋巴结图谱已统一为IASLC图谱，并在第七版期间提出了淋巴结分区概念。从第八版到第九版，N2被细分为N2a（单站同侧）和N2b（多站同侧纵隔淋巴结），M1疾病被细分为M1c1（单器官远处转移）和M1c2（多器官远处转移）。该分期系统被推荐用于NSCLC、SCLC和肺类癌肿瘤的分期。
3.用于临床分期的诊断工具如何随时间演变？
分期受益于CT、磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）的广泛普及，这些已成为资源丰富社会中常规分期实践的重要组成部分。侵入性纵隔淋巴结分期从旧式纵隔镜术演变为支气管内超声（EBUS）和内镜超声。多项研究显示EBUS不劣于纵隔镜，具有更高的特异性、敏感性且并发症发生率更低。其他侵入性纵隔淋巴结评估技术，如前纵隔切开术、视频辅助纵隔淋巴结清扫术和经颈扩大纵隔淋巴结清扫术，提供了进入主动脉下和主动脉旁淋巴结站的途径。第九版胸部恶性肿瘤TNM分期于2025年在全球生效，第十版的工作已开始。一个令人兴奋的问题是如何将基因定义的亚组（如EGFR、ALK）和其他预后生物标志物整合到分期中。
4.NSCLC中淋巴结评估的最低标准是什么？
淋巴结清扫术的最低标准仍存争议。ACOSOG Z0030研究表明，在肿瘤直径<2 cm周围型NSCLC患者中，且术中证实肺门和纵隔淋巴结阴性的患者，系统性淋巴结采样与纵隔淋巴结清扫的预后相似。然而，多项观察性研究明确显示，病理淋巴结分期质量与患者生存率改善显著相关。IASLC将病理淋巴结评估的充分性纳入手术切除完整性的判定标准——切缘阴性但淋巴结清扫不充分的定义“R-不确定切除”，与更差生存相关。欧洲胸外科学会和美国癌症委员会已着手制定淋巴结评估标准。美国癌症委员会现推新的《操作标准5.8》，要求至少检查1站肺门和3站纵隔淋巴结，按解剖名称或编号记录淋巴结站别，并进行同步病理报告。
04
诊 断
一、肺内科
肺病学的关键进展包括微创诊断工具（如EBUS和机器人支气管镜）以及用于气道阻塞和恶性胸腔积液的治疗手段。
1.微创技术如何改进诊断和分期？
胸部穿刺（TTNA）自1965年首次问世以来，其诊断准确率可达67-97%，但存在20%的气胸风险和3%的出血风险，该技术目前仅适用于外周肺部病变，无法评估纵隔淋巴结。支气管镜检查在1960年代引入，实现了气道内可视化及活检操作，但对外周结节的诊断率较低（14%-31%）。电磁导航支气管镜（EMN）可引导支气管镜定位外周结节，在NAVIGATE研究中诊断率达72%。近期随机试验如VERITAS研究显示，EMN诊断率与CT引导的TTNA相当但并发症更少。另外，一项最新随机非劣效性试验证明，对于10至30mm周围肺结节患者，导航支气管镜的诊断准确性不劣于经胸针活检。随着机器人支气管镜平台的发展，如Monarch（2018年FDA批准）、Ion（2019年）和Galaxy（2023年），其准确性和诊断率高达85%，并具实时成像。一项多中心研究发现机器人支气管镜诊断率与TTNA相当，但并发症发生率显著更低（4.4% vs 17%）。在活检方法上，经支气管冷冻活检同样可获得相当的诊断率。最后，机器人或导航支气管镜与CT引导活检的完成时间相似（80-130分钟），但支气管镜允许对多个结节和淋巴结采样及使用不同工具（针、冷冻探头）。需要注意的是，使用锥形束CT或完成纵隔分期可能需要增加操作时间。
2.超声支气管镜在NSCLC分期中的作用是什么？
纵隔镜检查长期以来一直是肺癌纵隔分期的金标准，但存在局限性，包括难以触及深部肺门淋巴结。EBUS技术将超声与支气管镜结合，既能显示淋巴结又能进行活检，显著提升了后纵隔淋巴结的可及性。该技术于2004年（径向探头）和2005年（凸面探头）获得FDA批准，彻底革新了纵隔分期方法，诊断准确率高达90%。EBUS与纵隔镜检查具有高度一致性，可触及前纵隔淋巴结包括N1-N3（超越传统纵隔镜），现已成为主要的纵隔分期工具。
3.肺介入在缓解肺癌症状中的作用是什么？
对于中央气道阻塞，采用硬性或可弯曲支气管镜技术（如支架置入术）的治疗性支气管镜操作技术成功率可达93%，并能改善呼吸困难症状与生活质量。最新指南建议将治疗性支气管镜检查作为恶性气道阻塞的辅助治疗手段。恶性胸腔积液引流可显著缓解呼吸困难并提升运动耐量。其他肺部干预措施如超声引导胸膜介入治疗，可结合化学胸膜固定术或留置导管置入，具体方案需根据肺复张能力及患者意愿进行选择。
二、病理学
肺癌的组织学分类在过去50年间经历了重大演变。2011年国际肺癌研究协会（IASLC）/美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）共同制定的多学科国际肺腺癌分类标准，已成为当前分类体系的基石。肺癌病理分类方面的突破性进展主要体现在：对不同组织学亚型的认知深化、驱动癌基因改变的识别、PD-L1表达水平用于指导免疫治疗和新辅助治疗后切除标本的评估。
非小细胞肺癌病理分类里程碑研究
1.肺癌组织学亚型应如何分类和分级？
WHO系列肺肿瘤分类专著定义了组织学亚型并根据生物学认识完善了分类体系，最新版本强调整合分子检测以促进个性化治疗。这种肺腺癌的分类是首次通过涉及病理学家、放射科医生、内科肿瘤学家和胸外科医生的多学科方法建立的。现行分类摒弃了“支气管肺泡癌”（BAC）这一术语，转而采用原位腺癌（AIS）和和微浸润性腺癌（MIA）等术语，同时根据主要病理模式对腺癌分类进行了修订。IASLC提出的浸润性非黏液性肺腺癌分级系统被纳入WHO分类。新版分类中根据主要亚型及高于20%的高级别成分［包括实性、微乳头、筛状或复杂腺体成分（融合腺体及促结缔组织增生性间质内浸润的单个细胞）］将腺癌分为3组，通过此三级分层系统，其预后预测价值不但优于主要组织学亚型的分级系统，并且较纳入核分裂、核分级、细胞学分级、气腔播散和坏死的训练模型更优。
2.我们何时以及如何识别和分类NSCLC中的驱动突变？
2004年，三个独立研究团队同时在非小细胞肺癌（NSCLC）患者亚群中发现并报道了EGFR酪氨酸激酶（TK）结构域的特定突变，这些突变被证实与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床疗效相关。最新研究还提出了基于结构的分子分类体系，将EGFR突变划分为敏感突变、外显子20插入突变以及PACC等罕见突变类型。
2007年，日本研究团队首次在肺癌中发现了具有转化活性的EML4-ALK基因融合，从而导致ALK激酶的异常表达，这一发现迅速转化为临床应用，短短几年内促成了首个获批药物克唑替尼的问世。
非小细胞肺癌生物标志物发现里程碑研究
3.PD-L1免疫组化能否标准化？在PD-1/PD-L1通路抑制剂的研发过程中，不同机构开发了多种PD-L1抗体克隆和免疫组化（IHC）检测方法。由于抗体和检测平台的差异，这些检测结果的可比性及诊断应用价值一度引发争议。Blueprint项目评估了多种PD-L1免疫组化检测方法在商业应用与临床试验中的一致性，研究证实22C3、28-8和SP263三种检测方法具有互换性，极大提升了这些检测在非小细胞肺癌（NSCLC）PD-L1表达评估中的临床应用可信度。4.新辅助治疗后NSCLC切除标本病理评估的标准是什么？
在过去5年中，多项III期新辅助治疗及围手术期免疫化疗试验确立了该方案作为新的标准治疗方案。病理学完全缓解或主要病理学缓解被视为总生存期的替代终点指标，但尚未得到充分验证。为规范新辅助系统治疗后的病理反应评估，学界已提出多种病理反应评估标准，例如IASLC病理反应标准及免疫相关病理反应标准（irPRC）。
05
治 疗
一、放射肿瘤学
放射治疗和影像学技术的进步推动了立体定向消融体部放疗（SABR）等高精度技术的发展，使淋巴结阴性的小体积肺癌患者可在5天内完成根治性治疗。与此同时，长程分割放疗联合化疗及免疫治疗，显著提升了局部晚期NSCLC患者的生存率。
NSCLC放射肿瘤学关键临床试验
1.局部晚期NSCLC的同步放化疗是否有最佳放射剂量？
20世纪70年代，美国放射治疗协作组（RTOG）开展的III期临床试验（RTOG 7301）旨在确定最佳放疗剂量方案。该研究将患者随机分组，分别接受40Gy、50Gy或60Gy的常规分割放疗（每日2Gy）或分段放疗方案。结果显示：虽然最高剂量组（60Gy）的局部控制率显著更优（三组分别为52% vs. 62% vs. 73%，p=0.02），但中位生存期无显著差异（10.6个月vs. 9.5个月 vs. 10.8个月）。分段放疗方案的局部控制率和生存率均较差。随后，CALGB 8433试验证实，放化疗联合方案优于单纯放疗。在此基础上，RTOG 9410试验确立了同步放化疗优于序贯放化疗，其5年总生存（OS）率显著提高（16% vs 10%，p=0.046）。
随着放疗技术的进步，剂量递增方案的研究得以开展。多项II期试验显示，放疗剂量提升至74Gy可带来获益。RTOG 0617作为III期随机对照试验，旨在探究74Gy剂量递增方案能否改善总生存期，并设置西妥昔单抗（一种表皮生长因子靶向单克隆抗体）作为第二随机化因素。结果显示：无论是剂量递增还是西妥昔单抗均未显现生存获益，但对照组2年总生存率达到58%，较RTOG 9410研究提升近20%。后续数据分析确立了以下关键发现：降低心脏照射剂量以及使用调强放疗（IMRT）可改善生存结局，而单纯剂量增加并无生存优势。由此可见，放疗技术、分期方法和支持治疗的协同进步，共同促成了RTOG 9410与RTOG 0617研究结果的显著差异。
2.放疗和放化疗应如何与免疫治疗结合？
III期PACIFIC研究奠定了同步放化疗联合免疫巩固治疗在局部晚期不可切除NSCLC中的标准治疗地位。该研究将700例患者随机分配至单纯放化疗组或放化疗后序贯PD-L1单抗度伐利尤单抗（durvalumab）治疗组。度伐利尤单抗显著延长总生存期，5年生存率达66.3% vs 55.6%（风险比0.68，p=0.0025）。
然而，我们对放疗与免疫治疗联合时机的认识仍处于初级阶段。PACIFIC-2研究显示，同步放化疗期间联用免疫治疗未能显著改善无进展生存期（PFS）和OS，提示免疫治疗与放疗的时序搭配至关重要。此外，II期CM-73L试验比较了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与纳武利尤单抗单药作为III期NSCLC放化疗后的巩固治疗，结果显示联合治疗未改善PFS或OS，且肺炎毒性风险增加。
3.立体定向消融放疗（SABR）治愈早期肺癌的潜力如何？应如何实施？
立体定向消融放疗（SBRT/SABR）技术源于20世纪90年代中期的颅内立体定向放疗，与传统放疗不同，其可向肿瘤靶区递送极高剂量，且安全边界仅为数毫米。CHISEL试验直接对比SABR与常规分割放疗（60Gy/30次）的疗效，结果显示相较于常规分割放疗，SABR的局部控制率更优且毒性未增加，因此成为不可手术早期无淋巴结转移肺癌患者的标准治疗方案。SABR的治疗风险随肿瘤与纵隔距离缩短而增加。早期临床试验（如RTOG 0236）表明，对于外周病灶，SABR可实现>90%的局部控制率且毒性较低。随后，RTOG 0813试验将SABR的应用扩展至距支气管树2cm内的高风险肿瘤；研究证实，虽然支气管1cm范围内的超中央型肿瘤治疗需谨慎，但采用60Gy/8次方案仍可安全实施。
二、外科学
在过去的50多年中，我们观察到肺癌切除术式和技术的发展较为缓慢。
1.对于局限性NSCLC，肺叶切除术与全肺切除术效果相当吗？
20世纪30至60年代，全肺切除术是早期肺癌的标准根治术式。直至一项双中心平行队列研究比较了两者的疗效，证实肺叶切除术与全肺切除术生存获益相当，使肺叶切除术在20世纪60年代成为新标准。LCSG 802研究进一步显示肺叶切除术局部复发率更低，巩固了其标准地位。肺癌研究组(LCSG)完成了许多创新试验，包括具有里程碑意义的LCSG 802，在早期CT时代，将术中确认诊断和阴性淋巴结的临床I期nsclc患者随机进行肺叶切除术或有限切除术。虽然该研究在生存率比较上统计效力不足（p=0.08），但证实肺叶切除术患者的局部复发率显著降低，并巩固了该手术作为标准治疗的地位。
2.对于较小的I期癌症，亚肺叶切除术能否与肺叶切除术一样有效？
过去10年，两项关键随机试验（JCOG0802和CALGB140503）证实，对于小体积I期肺癌（≤2cm），亚肺叶切除术的疗效与肺叶切除术相当。亚肺叶切除术主要适用于外周型肿瘤，而非中央型肿瘤。
3.微创切除术在肺癌治疗中有何作用？
20世纪90年代末，微创手术开始兴起但缺乏标准化。CALGB胸外科委员会通过专家共识定义了该术式，并在CALGB140503试验中证实了其安全性、有效性及可重复性。随后，英国VIOLET随机试验证实，电视胸腔镜（VATS）肺叶切除术与开胸手术疗效相当，且在疼痛控制、生活质量和成本方面具有显著短期优势。
4.应如何对待III期NSCLC的多学科治疗？
20世纪90年代的一项随机试验证实，新辅助化疗联合手术切除优于单纯手术切除（针对N2+肺癌）。21世纪初，SWOG 9416试验通过同步放化疗联合手术切除，验证了该方案对肺上沟瘤的有效性。过去5年，多项研究进一步探索了新辅助化疗联合免疫治疗在局限期和局部晚期NSCLC中的应用价值（参见免疫治疗章节）。
三、化疗
尽管靶向药物和免疫治疗发展迅速，但化疗仍是NSCLC治疗的重要组成部分。
NSCLC化疗关键临床试验
1.化疗能改善晚期NSCLC的预后吗?
晚期肺癌化疗始于20世纪60年代，初期使用烷化剂（如环磷酰胺）、蒽环类药物、丝裂霉素C和抗代谢药（如甲氨蝶呤）。早期研究发现，小细胞肺癌（SCLC）对化疗敏感，而NSCLC反应较差，提示两者生物学特性存在差异。 20世纪70年代中期，顺铂进入临床并快速应用于NSCLC治疗，随后出现了顺铂联合丝裂霉素C、依托泊苷等方案。至80年代末，顺铂单药或联合依托泊苷成为“标准”方案。但由于方案毒性及支持治疗有限，化疗是否优于最佳支持治疗仍存争议。
20世纪90年代初，紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨等新机制药物问世，且证实与铂类具有协同作用。III期试验比较了这些药物与顺铂的联合方案和单药顺铂，结果显示长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇联合铂类的疗效更优。当时的核心临床问题是：这些新药及联合方案是否存在优劣差异。ECOG 1594研究直接比较了顺铂+长春瑞滨、顺铂+吉西他滨、顺铂+多西他赛以及卡铂+紫杉醇四种方案，显示各组生存结局相似，但毒性特征各异。疗效的不断提升推动了对二线治疗方案的探索，并最终促成多西他赛和培美曲塞在21世纪初获批成为标准二线单药治疗方案。
2.组织学类型在化疗活性和选择中有何作用？
21世纪初，贝伐珠单抗和培美曲塞的研发促使人们重新重视鳞癌与非鳞癌在系统治疗选择中的差异。II期ECOG 4599研究显示，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇可改善生存，但鳞癌患者严重出血风险增加。同时，另一项研究显示，培美曲塞联合顺铂在非鳞癌NSCLC中较吉西他滨联合顺铂有适度但显著的生存优势，而在鳞癌中则疗效较差。2010年代，多项试验尝试将化疗与新型"靶向药物"联用，但均未获成功。其他重要进展包括维持治疗策略的III期研究，例如PARAMOUNT试验证实，4周期铂类+培美曲塞诱导治疗后使用培美曲塞维持治疗优于观察，尽管获益幅度有限。
3.辅助化疗在已切除的NSCLC中有作用吗？
局限期NSCLC根治性切除术后辅助化疗的作用长期存在争议。LACE荟萃分析汇总了几项规模小、统计学功效不充分的试验结果，显示基于铂类的四周期化疗约有5%的总生存优势。然而，直到2004年国际肺癌辅助试验（IALT）才验证了这一方法。
4.化疗面临哪些挑战？
化疗的局限性已得到充分认知：疗效有限（单药治疗缓解率约15%-30%）且存在明确毒性反应（如恶心、骨髓抑制等）。当前化疗方案的优化主要体现在抗体偶联药物（ADC）的研发，近期已有针对特定患者亚群的新药获批（如用于HER2突变NSCLC的德曲妥珠单抗）。此外，针对致癌基因驱动型NSCLC亚群，化疗联合靶向药物的治疗方案重新引发关注（如FLAURA-2试验中，奥希替尼联合化疗用于EGFR突变NSCLC）。
四、抗血管生成药物
抗血管生成药物是一类通过抑制肿瘤血管生成，从而切断肿瘤营养供应，达到抑制肿瘤生长和扩散目的的药物。最早在1971年Judah Folkman教授就提出了抑制血管生成是治疗肿瘤的一个策略。
1.抗血管生成药物联合化疗能否改善结局？
在NSCLC二线治疗中，REVEL试验显示，雷莫芦单抗联合多西他赛作为晚期NSCLC的二线治疗，相比使用多西他赛单药的治疗方案，可显著改善OS（10.5 vs 9.1个月；HR=0.86，95%CI：0.75-0.98）。但该治疗方案存在较高出血风险、高血压风险，以及动脉血栓形成、肠穿孔等罕见但严重的并发症。
2.免疫治疗与抗血管生成治疗联合的作用是什么？
近年来，抗血管生成药物与免疫治疗的联合策略逐渐兴起，包括双特异性抗体等新型药物。值得注意的是，多项试验评估了多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如卡博替尼、sitravatinib和仑伐替尼）联合免疫检查点抑制剂用于二线治疗，均未显示出OS获益。
五、靶向治疗
1.EGFR突变NSCLC
EGFR于1963年首次被发现，是一种跨膜酪氨酸激酶受体，通过激活下游信号通路来调控细胞增殖、分化和存活。EGFR异常改变包括突变、过表达和扩增。早期评估EGFR-TKIs的临床研究在未经过筛选的NSCLC患者群体中进行，结果并不理想。
EGFR突变NSCLC关键临床试验
1.1 EGFR突变在EGFR TKI活性中的作用是什么？
2004年首次发现EGFR突变，在白种人中约占10-15%，亚洲人中约占40%。IPASS研究证实，EGFR-TKI吉非替尼在EGFR敏感突变NSCLC患者中获益显著，由此提出了肺癌个体化治疗的概念。重要的是，无EGFR突变的患者使用吉非替尼疗效不佳，证实了基因检测对治疗决策的重要性。同时，EGFR T790M突变被确认为获得性耐药机制，对耐药机制的深入研究推动了三代EGFR-TKI的研发。III期FLAURA试验证实，三代EGFR-TKI奥希替尼较吉非替尼和厄洛替尼可显著改善患者的PFS和OS，使其成为一线标准治疗方案。
1.2 EGFR TKI在局部和局部晚期EGFR突变NSCLC中的作用是什么？
靶向治疗从晚期NSCLC逐渐延伸至在早期和局部晚期EGFR突变NSCLC。III期ADAURA试验评估了奥希替尼作为辅助治疗用于IB-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者的疗效，这些患者在手术切除后根据指征接受了标准辅助化疗。该试验显示，为期3年的奥希替尼辅助治疗可显著延长患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS），并降低中枢神经系统（CNS）进展风险。对于不可切除的局部晚期患者，LAURA试验评估了奥希替尼作为根治性放化疗后巩固治疗的疗效——持续给药直至肿瘤进展，结果证实该方案可改善无进展生存期和总生存期。这些试验代表了NSCLC根治性治疗领域靶向治疗的重大突破。
1.3 EGFR突变型NSCLC还有其他治疗方法吗?
针对耐药通路的治疗拓展以及更早干预耐药仍是EGFR突变型NSCLC的研究重点。FLAURA-2研究显示，一线奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药改善PFS；MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗（MET/EGFR双特异性抗体）联合拉泽替尼（三代EGFR TKI）较奥希替尼单药显著改善PFS和OS，但毒性显著增加。MARIPOSA-2研究显示，一线奥希替尼治疗后，埃万妥单抗联合化疗较单纯化疗改善PFS。这些突破性进展为EGFR突变型NSCLC患者提供了新的治疗选择，但如何平衡疗效与毒性（尤其是3级以上皮疹和间质性肺炎风险），以及确定最佳治疗顺序，仍是亟待解决的临床难题。
1.4 EGFR外显子20插入阳性NSCLC是否可靶向？用哪些药物？
EGFR exon 20插入是第三常见的EGFR突变亚型，占EGFR突变NSCLC的4%-12%、目前已知的EGFR exon20ins亚型超过100种，其中90%以上发生在C螺旋后的环状区域，其余位于C螺旋附近。这类EGFR突变型NSCLC对传统EGFR-TKIs反应差，预后不良。基于III期PAPILLON试验，埃万妥单抗联合化疗是成为首个获批用于EGFR exon20插入突变NSCLC一线治疗的方案。
2.ALK、ROS、RET重排肺癌
2007年发现ALK基因重排，随后用于检测患者ALK重排的诊断方法——ALK荧光原位杂交（FISH）应运而生。
ALK/ROS1/RET阳性部分关键临床试验
2.1靶向ALK重排NSCLC的益处是什么？
在发现ALK基因易位后不久，转移性ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用克唑替尼（一种靶向ALK、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂）治疗即观察到显著疗效。目前已有多种ALK抑制剂研发成功并获得监管批准。此外，包括ROS1和RET融合基因在内的众多其他融合致癌驱动因子也已被确立为肺癌的治疗靶点，并均有相应的基因匹配疗法。
2.2我们能否改进第一代ALK/ROS1 TKI克唑替尼的疗效？
PROFILE 1001是一项I期临床试验，该研究首次证实了克唑替尼作为ALK/ROS1双靶点抑制剂在转移性ALK阳性和ROS1重排肺癌患者中的临床疗效，但存在血脑屏障穿透性不佳及早期耐药问题。新一代ALK/ROS1抑制剂疗效更优，ALEX和ALTA-1L试验证实阿来替尼、布格替尼疗效优于克唑替尼。CROWN试验证实第三代抑制剂洛拉替尼一线使用效果显著，中位随访60.2个月时中位PFS仍未达到，5年PFS率达到60%。同样，在转移性、未接受TKI治疗的ROS1重排NSCLC患者中，新一代ROS1抑制剂（瑞普替尼、他雷替尼）也显示出更优疗效。
此外，III期ALINA试验证实，辅助阿来替尼较化疗显著改善了DFS，这标志着生物标志物驱动的治疗策略已成功拓展至早期ALK阳性NSCLC。
2.3 RET重排NSCLC能否被靶向？
在选择性RET抑制剂问世前，多激酶抑制剂（如卡博替尼、凡德他尼）是转移性RET重排NSCLC的治疗选择，但其疗效有限且毒性显著。新型选择性RET抑制剂塞普替尼和普拉替尼克服了这些挑战。在全球I/II期ARROW和LIBRETTO-001试验中，普拉替尼和塞普替尼在初治转移性RET重排NSCLC中显示出显著疗效，且耐受性优于多激酶抑制剂。LIBRETTO-431试验进一步确立了塞普替尼作为一线治疗的地位，其疗效优于化疗。目前，针对已切除的 ROS1 或 RET 重排 NSCLC 患者，尚无获批的辅助靶向治疗方案，而获得性耐药仍是主要障碍。学界日益认识到必须深入理解耐药持久性细胞的生物学特性——这些构成微小残留病灶的细胞群体，正是耐药性演变的根源所在。
3.KRAS能否被靶向？
KRAS是首个在肺癌中发现的致癌驱动突变，曾被认为不可成药。但临床前研究发现，可通过结合KRAS G12C突变中的半胱氨酸残基抑制KRAS，使其处于失活状态。两款首创药物（sotorasib和adagrasib）已获批用于治疗晚期KRAS G12C阳性NSCLC的二线治疗。CodeBreaK-200和KRYSTAL-12 III期试验分别证实，这两种药物作为二线治疗方案均较多西他赛显示出适度优势（如sotorasib vs 多西他赛的中位无进展生存期：5.6 vs 4.5个月，HR=0.66），目前正探索其一线应用。多项KRAS G12C靶向药物单药或联合其他药物的研究，以及泛RAS抑制剂的研发正在进行中。
4.我们能识别和靶向罕见的致癌突变吗?
除上述可靶向的靶点外，还存在一系列其他分子改变—— 其中部分可被靶向，多数则暂不可靶向。过去50年间，人类对这些改变的检测与干预能力已实现持续提升。值得注意的是，这些基因组 “饼图” 中占比微小的部分，不仅表现出显著的临床与分子异质性，还可能对特定靶向治疗产生应答。
部分突变（如HER2突变）更常见于无吸烟史的患者，这类患者对HER2靶向抗体偶联药物（ADC）有明确反应，其中就包括已获批的德曲妥珠单抗。另有一些突变（如BRAF V600E突变、MET exon 14跳跃突变）在有或无吸烟史的患者中均可能出现，部分还可见于肺鳞癌，针对这些突变也已有各自对应的靶向药物及联合治疗方案。
NTRK1-3和NRG1融合虽极为罕见，但并不局限于非小细胞肺癌（NSCLC），在多种肿瘤类型中均有发现。针对 NTRK 融合阳性肿瘤，拉罗替尼、恩曲替尼和瑞波替尼已获批用于跨瘤种治疗；而针对NRG1融合阳性的NSCLC或胰腺癌，zenocutuzumab的相关适应证已获FDA批准。对这些分子改变的深入关注，正揭示出NSCLC个体化治疗的未来方向 —— 患者群体将被进一步细分为更小的分子亚型，从而实现更精准的治疗。
罕见靶点关键临床试验
六、免疫治疗
由于免疫检查点抑制剂(ICI)在所有阶段的非小细胞肺癌中的成功，在过去的15年中，非小细胞肺癌患者的治疗前景发生了巨大的变化。
1.抗pd -1最初是如何被发现对晚期非小细胞肺癌有效的?
2012年，一项I期研究评估了首个抗PD-1单抗纳武利尤单抗在多种癌症中的疗效，结果显示NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达18%，这一发现为抗PD(L)1抗体在NSCLC中的临床研发奠定了基础。随后两项里程碑式III期试验证实，与多西他赛相比，单药纳武利尤单抗在二线治疗中显著改善鳞癌（CheckMate-017）和非鳞癌（CheckMate-057）NSCLC的OS、PFS和ORR。两项试验的5年汇总结果显示，纳武利尤单抗组5年生存率为13.4%，多西他赛组仅为2.6%。类似结果见于二线帕博利珠单抗（KEYNOTE-010）和阿替利珠单抗（POPLAR、OAK）的研究中。 在一线治疗领域，III期KEYNOTE-024试验结果显示，在PD-L1肿瘤比例评分≥50%的NSCLC人群中，帕博利珠单抗显著改善PFS、OS且不良事件更少，试验因研究组获益而提前终止。其他可用于一线单药治疗的免疫治疗药物包括基于III期EMPOWER-Lung01试验结果获批的西米普利单抗，以及基于IMpower-110试验数据获批的阿替利珠单抗。
2.化疗和免疫治疗能否联合使用？抗PD-1和CTLA-4联合的作用是什么？
在黑色素瘤早期试验中，抗PD-1与抗CTLA-4单抗的联合显示出深度且持久的缓解，研究者希望在NSCLC中重现这一结果。CheckMate-227试验证实，伊匹木单抗+纳武利尤单抗在初治晚期NSCLC中改善PFS和OS，为晚期NSCLC提供了“无化疗”选择。在此基础上，CheckMate-9LA试验探索了在伊匹木单抗+纳武利尤单抗基础上加用2周期铂类双药化疗后继续采用免疫联合方案的疗效。该方案被认为可结合化疗的“新抗原释放”效应与免疫联合的持久应答优势，结果显示其较化疗显著改善PFS和OS，成为晚期NSCLC一线治疗方案，无论PD-L1状态如何。
度伐利尤单抗（抗PD-L1单抗）联合tremelimumab（抗CTLA4单抗）的方案也得到了广泛研究。POSEIDON试验显示该联合方案显示出PFS和OS获益，尤其在 PD-L1<1% 的肿瘤中优势明显，目前已在多个国家获批应用。
帕博利珠单抗联合化疗方案通过一系列研究的深入探索，确立了其在转移性NSCLC一线治疗中的核心地位，针对非鳞癌的KEYNOTE-021试验、KEYNOTE-189试验，以及针对鳞癌的KEYNOTE-407试验均显示：无论PD-L1状态如何，免疫联合化疗的PFS和OS均显著优于单纯化疗。
3.免疫治疗能否在确定性治疗后带来长期获益？
PACIFIC试验确立了免疫治疗在局部晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗地位。针对可手术NSCLC的辅助免疫治疗，IMpower010和KEYNOTE-091/PEARLS两项关键III期研究得出了重要发现：在IMpower010试验中，PD-L1表达≥1%的II-IIIA期术后患者接受阿替利珠单抗辅助治疗显示出无病生存期（DFS）获益，其中PD-L1高表达（≥50%）人群还观察到总生存期（OS）改善；而PEARLS试验则意外发现，传统上对PD-(L)1单药疗效不佳的PD-L1阴性（<1%）和EGFR突变阳性患者同样获益，这一突破性结果使得帕博利珠单抗在多个国家获批用于术后辅助治疗（不限PD-L1状态）。
4.围手术期化疗免疫治疗是可切除NSCLC的新标准治疗吗？
新辅助免疫治疗时代的开启源于两项研究者发起的开创性临床试验。美国开展的首项研究发现，2个周期的新辅助纳武利尤单抗治疗可实现38%的主要病理缓解率（MPR）。随后西班牙NADIM试验显示，在46例III期可切除NSCLC患者中，接受3周期卡铂+紫杉醇+纳武利尤单抗新辅助治疗后，66%达到病理完全缓解（pCR）。这两项研究的5年随访数据证实，接受新辅助免疫治疗获得pCR的患者5年生存率超过90%。这些发现直接推动了首个新辅助免疫化疗III期试验CheckMate816的开展。该研究纳入386例患者，结果显示3周期纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗显著提高pCR率（25% vs 2.2%）和无事件生存期（EFS），由此获得FDA首个NSCLC新辅助免疫化疗方案批准。在此基础上，III期KEYNOTE-671试验评估了围手术期治疗方案（4周期新辅助帕博利珠单抗/化疗+1年辅助帕博利珠单抗），相比单纯化疗组显示出显著的总生存获益（HR=0.70，p=0.005）。目前多项评估围手术期免疫化疗的III期试验均报告了类似的EFS改善。
免疫治疗关键临床试验
5.我们能否识别最可能从免疫治疗中获益的患者？
目前，PD-L1表达是唯一经临床验证、用于指导NSCLC患者ICI治疗选择的生物标志物。同时，肿瘤突变负荷（TMB）也被探索作为ICI反应的潜在生物标志物。帕博利珠单抗获FDA和EMA批准用于高TMB肿瘤，无论肿瘤类型。此外，新兴数据识别了免疫治疗反应的阴性预测因子。STK11和KEAP1肿瘤抑制基因与抗PD-L1 ICI耐药相关。携带STK11/KEAP1改变的肿瘤可能更适合PD-(L)1、CTLA4与化疗的联合方案，该方案可抵消这些改变相关的ICI反应受损。
06
姑息治疗
在胸部肿瘤学中，姑息治疗的进展侧重于在任何阶段为癌症患者保留和提高生活质量，解决身体症状和情感健康。
1.姑息治疗如何演变？
20世纪70-80年代，肺癌症状管理的重要性得到广泛认可，世界卫生组织（WHO）制定了标准化疼痛管理指南。90年代至21世纪初，姑息治疗与肿瘤学的整合成为焦点，强调整体护理。2010年代一项具有变革意义的III期试验显示，转移性NSCLC患者接受早期姑息治疗后，生活质量和情绪显著改善，平均生存期延长2.7个月。
2.姑息治疗在胸部肿瘤学中的当前作用是什么？
目前采用多学科方法管理癌症及其治疗导致的症状，如呼吸困难、咳嗽、疼痛、疲劳、厌食、体重减轻等，涵盖药物干预、非药物策略和必要的手术治疗。现代姑息治疗进一步通过肿瘤学家、姑息治疗专家、心理健康专业人员和精神关怀人员的协同合作，针对性解决肺癌带来的心理与情感负担，提供包括咨询、支持及治疗在内的全方位照护。
07
结论与未来方向
50 年来， NSCLC 相关分子生物学机制探索和临床诊疗发展均已取得巨大进步，展望未来，后续 NSCLC 诊疗的发展方向包括：进一步探索潜在的生物标志物，利用循环肿瘤 DNA （ ctDNA ）等动态生物标志物检测评估患者预后并指导临床诊疗；研发新型免疫疗法和其他新型抗肿瘤创新药物（如双特异性抗体、 T 细胞衔接器、嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T] 疗法、 ADC 和放射性核素药物）；此外，随着医学技术发展，局部递送新型疗法和局部消融技术也将成为潜在治疗手段。尽管人工智能（ AI ）在筛查研究评估中的应用尚处于初级阶段，鉴于影响现有药物活性等数据日益增多， AI 和其他算法技术在优化治疗方案中的作用将日益凸显。
参考文献：
Naidoo J, Niroula A, Uprety D, et al. 50 Years of Progress in NSCLC: A New Fellow's Guide in the Clinic. J Thorac Oncol. 2025 Oct;20(10):1392-1422.
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