清华×浙大合作Nature：胰腺靶向型LNP，高效精准递送mRNA，治疗多种胰腺疾病|mrna|介导|免疫性疾病|治疗|细胞|胰腺疾病|胰腺癌

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胰腺疾病，包括胰腺癌、胰腺炎以及糖尿病等，一直是医学界的难题。全球有超过 8 亿人受其困扰，而传统治疗方法往往效果有限，主要原因在于药物难以精准到达胰腺组织。

因此，实现胰腺靶向给药，将是胰腺疾病治疗领域的一个重大突破。

2026 年 2 月 25 日，清华大学喻国灿、浙江大学医学院附属第一医院梁廷波、章琦等人在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Pancreatic-targeted lipid nanoparticles based on organ capsule filtration 的研究论文。

该研究确定了一个明确且通用的胰腺选择性递送原则，并提出了一种用于mRNA 递送的胰腺靶向脂质纳米颗粒——AH-LNP（A和H分别代表精氨酸和组氨酸修饰）。 AH-LNP 与蛋白质组装后体积增大，这有利于通过胶囊过滤实现胰腺选择性蓄积以及受体介导的内吞作用，从而增强其对胰腺的靶向能力。

AH-LNP 能够递送 Cas9 mRNA 和 sgRNA，实现胰腺内精准高效的基因编辑，在自身免疫性胰腺疾病的治疗方面展现出巨大潜力。此外，在多种胰腺癌模型中，AH-LNP 向胰腺靶向递送编码治疗性细胞因子的 mRNA 与癌症疫苗或 CAR-T 细胞疗法联合使用时，显示出更优的抗癌疗效。研究团队进一步在包括非人灵长类动物在内的多种动物模型中验证了 AH-LNP 的安全性及胰腺 mRNA 递送情况，展现出良好的临床转化前景。

该研究突显了这种靶向胰腺的机制以及由此衍生的脂质纳米颗粒（LNP）平台的变革潜力，为开发针对各种胰腺疾病的精准疗法开辟了新道路。

胰腺靶向递送的通用机制

人体腹腔内的器官大多被致密的结缔组织囊包裹，这些囊就像一层“防护罩”，能够过滤掉较大的颗粒。

而胰腺却只有一层薄薄的结缔组织，没有这样的致密囊结构。这意味着，当纳米颗粒通过腹腔注射进入体内时，较大尺寸的颗粒会被其他器官的囊结构过滤掉，反而更容易在胰腺中积累。

在这项新研究中，研究团队描述了一种靶向胰腺的通用递送机制——囊滤介导的胰腺靶向（capsule-filter-mediated pancreatic-targeted，CAMP），这是一种基于尺寸的过滤过程——直径约 300 纳米的大尺寸脂质纳米颗粒（LNP）在腹腔注射后，显示出明显的胰腺选择性积累。基于此，研究团队通过氨基酸修饰对 LNP 进行调节，并确定了最佳配方——AH-LNP，其包含精氨酸（Arginine）和组氨酸（Histidine）修饰的可电离化脂质，该配方能与腹腔内蛋白质结合，通过 CAMP 机制实现在胰腺的积累。

智能设计的“双重机制”

仅仅在胰腺中积累还不够，脂质纳米颗粒还需要被胰腺细胞有效摄取并在细胞内释放其携带的治疗性 mRNA 分子。研究团队通过巧妙的分子设计，为AH-LNP赋予了第二重能力——VLDL 受体介导的胰腺摄取。

LNP 表面修饰了精氨酸和组氨酸，这些氨基酸能够与腹腔内的蛋白质结合，形成大尺寸的LNP-蛋白质组装体。这些组装体不仅因为尺寸增大而有利于通过 CAMP 机制在胰腺中积累，还能被胰腺细胞表面的 VLDL 受体识别，从而进入胰腺细胞。

蛋白质组学分析显示，AH-LNP 表面富集了大量极低密度脂蛋白相关蛋白，例如 APOA-V、APOB-100、APOC-I 等。这些蛋白质通常存在于 VLDL 中，而 VLDL 是人体内天然存在的脂质载体。