No.0239
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导 读
各位亲爱的科学伙伴，我是晶恒。
咱先说一个事实。
全球有超过5亿糖尿病患者。
你觉得这和你有什么关系？
那么恭喜你，因为你不是糖尿病患者。
好，那咱换一个问法。
你有没有认识糖尿病患者的朋友？你亲戚里有没有一个血糖有点高的？你自己有没有体检报告上有个指标飘黄的时候心跳加速一秒然后告诉自己“这应该是仪器误差”的经历？
有了吧。
那这件事就跟你有关系了。
走，跟伙伴君来！
今日主笔 | 晶恒
有一种失明，在你看得一清二楚的时候就已经开始了
在糖尿病所有的并发症里，有一种叫做糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，以下简称DR）。
它是全球工作年龄段成年人视力丧失的头号原因之一。
注意我用的是工作年龄段。不是老年人，是你最能挣钱、最需要看清楚PPT和报表的那个年纪。
这个病很邪门的地方在于，它前期几乎没有感觉。
你看东西，正常。你照镜子，没事。你体检，视力5.0。
但与此同时，你的视网膜里那些毛细血管，正在慢慢被你的身体一点一点地破坏。
等你真的开始看东西发现有点糊、有点变形的时候，损伤往往已经不可逆了。
医学界对这个时间差有个非常委婉的说法，叫做“症状出现时，严重损伤可能已然发生”。
翻译成人话就是：你发现不对劲的时候，战斗早就输了！
01. 目前治疗方法其实非常不够用
目前治疗DR最主流的方法，是靶向一种叫做VEGF（血管内皮生长因子）的蛋白质。
VEGF这东西，做的是异常血管增生的活，在视网膜里搞建设，但建出来的都是豆腐渣工程，漏血漏液，最终毁掉视力。
于是有了抗VEGF疗法，打眼内注射，直接堵住它。
这听起来挺厉害的对吧？
但现实是这样的：抗VEGF疗法只对大约一半的患者有效。
另一半呢？
另一半，很残酷，继续瞎。
而且这一半有效的患者，也只是控制住了已经发生的损伤，没办法逆转已有的破坏，更没办法阻止更早期的病变。
为什么？
因为VEGF出场的时候，其实游戏已经进行很久了。
在VEGF开始搞事情之前，视网膜里有一个更早出现的坏家伙，一直没人注意到它。
直到现在。
02. 研究人员找到了那个真正的幕后黑手
2025年，一篇发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的论文，展示了一个令人不安、但同时也令人振奋的发现。
这篇论文来自伦敦大学学院（UCL）眼科研究所，主要作者是Giulia De Rossi博士。他们发现了一个蛋白质，叫做：LRG1。全名：富亮氨酸α-2-糖蛋白1（Leucine-rich α-2-glycoprotein 1）名字非常难记。但它做的事情，非常值得记住。
研究人员用了两种糖尿病小鼠模型，一种是化学诱导的（STZ模型），一种是基因自发突变的（Ins2Akita模型），两者都模拟了人类早期视网膜血管病变的特征。
他们发现：在LRG1出现之后，VEGF才上场。
这个顺序，改变了一切。
LRG1是先锋，是开路的，是第一个把视网膜微血管推向功能失调的那只手。
它干的具体勾当是这样的：
视网膜的毛细血管周围，有一种叫做周细胞（pericyte）的细胞，负责调控血管的收缩和舒张，你可以理解为它是血管的“阀门管儿工”。
LRG1出现之后，它会劫持一条叫做TGF-β信号通路的路径，对周细胞动手脚，把原本灵活的周细胞逼成一种过度收缩的纤维化状态。这么说吧，就像把一个正常的水管儿工，变成了一个单向的，只会把管子拼命拧紧、还越拧越细的工人。
结果就是：毛细血管被异常收缩，变细变窄，基底膜增厚，血液流量下降，氧气输送减少。
视网膜开始缺氧。
而缺氧，是一切后续灾难的起点，不理解的想想青光眼就明白了。
03. 计算机帮我们"看见"了
这里有个特别酷的地方，我必须单独说一说。
研究团队不光做了动物实验，他们还用了计算机建模的方法，模拟早期血管变化对视网膜氧气输送的影响。
这是一种很有意思的研究思路。
因为在疾病最早期，肉眼能看到的变化极其微小，甚至临床检测都可能漏掉。但通过数学模型，你可以把血管口径缩小那么几微米、血流速度下降那么一点，放进整个视网膜的氧气弥散方程里算一算，结论出来了：这些微小的早期血管改变，足以造成视网膜缺氧，足以损害视觉信号的转导。
这不是玄学，这是物理。
一根管子细了一点，流量就是小了，氧气就是少了，神经细胞就是受影响了。
而这一切，发生在你毫无察觉的时候。
你以为自己眼睛好好的，其实里面已经开始了一场非常不声不响的倒计时。
04. 好消息来了，是真的好消息
研究人员在两种糖尿病小鼠模型里，做了一件非常干脆的事情：把LRG1敲掉。
要么用基因手段直接删除Lrg1基因（敲基因小鼠），要么用一种功能阻断抗体来封锁LRG1的活性。
结果是什么？
早期视网膜损伤没有发生。
血管没有异常收缩，基底膜没有变厚，视觉功能得以保留。
完整救回来了。
这是目前科学上的表述，不是我在夸大。在动物模型里，这个蛋白质一旦被阻断，早期病变的整个进程就停下来了。
更重要的是，研究团队不是纸上谈兵。
UCL的两位核心共同作者，John Greenwood教授和Stephen Moss教授，早在2019年就已经根据LRG1的研究，创立了一家叫做Senya Therapeutics的公司（UCL孵化的spin-out企业），专门开发靶向LRG1的药物。
他们的LRG1功能阻断药物，已经完成了早期临床前研究，正在向人体临床试验推进。
这不是可能有一天会有药，也许这是药已经在路上了。
05. 再细想想这件事跟你的关系？
回到开头的问题，让我们来做一道算术题：全球糖尿病患者超过5亿，中国就占了约1.4亿。在糖尿病患者里，大约三分之一有不同程度的视网膜病变迹象。而其中相当一部分，在发现问题的时候，已经过了最佳干预时机。
为什么？
因为目前的诊疗逻辑是被动的：等你看东西出问题了，才去查，才开始治。但LRG1这个发现告诉我们，损伤在症状出现之前很久就开始了，甚至比VEGF活跃还要更早。这意味着存在一个之前从未被利用过的预防窗口。
如果将来能开发出靶向LRG1的早期干预疗法，可能就不再是，已经瞎了我们来治治看，而是，血糖高了但眼睛还没事，我们先把这条路给堵上。
用Dr. Giulia De Rossi的原话说：“我们的发现表明，糖尿病眼病比我们认为的开始得更早，而LRG1是这一早期损伤的关键元凶。靶向这个蛋白质，可能让我们在严重损伤发生之前就保护视力，帮助全球数百万糖尿病患者预防失明，而不是治疗失明。“
06. 最后说一个关于时间的问题
这个LRG1的故事，其实是一个关于发现得太晚的故事。
不是研究人员发现得太晚，他们已经在努力了，这一领域的基础研究积累了好多年才走到今天。
是我们，患者，或者患者的家属，发现得太晚。
很多疾病都有这个特点：它不痛，所以你不管它；它不影响日常，所以你不在乎；等到它有感觉了，代价已经付完了。
糖尿病视网膜病变是这样。很多心血管疾病是这样。很多癌症也是这样。
这不是要你去焦虑，也不是要你每天活在恐惧里。
这是一个非常朴素的提醒：如果你或者身边有人是糖尿病患者，请认真做眼底检查，不要等症状。
如果你自己的血糖管理一直在“差不多就行”的状态，现在是个重新认真对待的好时机。
因为有一种损害，是在你还看得清世界的时候，悄悄开始的。而你现在知道它的名字了：LRG1。
记住它。
但希望你永远不需要用上这个知识。
我是晶恒，关注，咱们下期见。
参考文献：
Giulia De Rossi et al., Leucine-rich α-2-glycoprotein 1 initiates the onset of diabetic retinopathy in mice, Science Translational Medicine, Vol.17, Issue 821, 2025.
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