杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是一种常见的常染色体显性遗传疾病，全球范围内估计每250至300人中就有一人患病。由于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢功能先天缺陷，患者自出生起LDL-C水平就持续升高，早发冠心病、心肌梗死等动脉粥样硬化性心血管疾病的风险极高。尽管临床已有多种降脂药可供使用，但仍有部分患者因治疗依从性等问题，无法达到理想的降脂目标。
近日，《自然-医学》（
Nature Medicine）发表一项运用肝脏靶向体内碱基编辑技术治疗HeFH的1期临床研究结果，表明体内基因编辑治疗有望让HeFH患者实现持久降脂效果，0.6 mg/kg 高剂量组患者在接受治疗后24周，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平平均降低74.4%，LDL-C水平平均降低52.3%，且降脂疗效持续稳定。夏强教授表示：“一次静脉输注的碱基编辑治疗就能实现持久降脂，为实现疾病的长期控制带来了新希望”。
该研究共同第一作者为上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科副主任医师万平、博士后汤思源、林冬妮、博士生龙玫以及上海交通大学教授陆钰明。中国工程院院士、仁济医院院长夏强、肝脏外科住院医师/副研究员杨太华，华东师范大学教授吴宇轩，尧唐生物王子君博士为共同通讯作者。
YOLT-101是一种通过静脉输注给药的体内基因编辑疗法。通过借助高精度腺嘌呤碱基编辑器，精准沉默肝细胞
PCSK9基因，同时采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修饰的脂质纳米颗粒（LNP）肝脏递送系统，实现基因编辑工具的双通路肝细胞靶向递送。这一独特设计在保留LDLR通路的基础上发挥作用，尤其适配存在LDLR功能缺陷的HeFH患者
这项单臂、开放标签、单剂量递增研究纳入6例携带LDLR基因不同突变的HeFH中国成人患者，接受0.2 mg/kg（1例）、0.4 mg/kg（2例）和0.6 mg/kg（3例）剂量治疗。
截至2025年5月16日，中位随访时间为9.4个月。研究结果显示，0.4 mg/kg组和0.6 mg/kg组PCSK9水平均有所下降，且0.6 mg/kg组降幅更明显，治疗第1周时，两组PCSK9水平降幅分别为8.6%和55.9%；治疗第24周时，两组降幅分别为4.4%和74.4%。两组均表现出明显的剂量依赖性反应，即更高用药剂量与更大幅度的PCSK9水平相关。治疗第4周时间，0.4 mg/kg组和0.6 mg/kg组PCSK9水平自基线的559.4 μg/L降至389.6 μg/L，以及586.6 μg/L降至147.4 μg/L。
在降低LDL-C水平方面，0.4 mg/kg组治疗第1周和第24周时，LDL-C水平较基线分别降低12.9%和23.3%；0.6 mg/kg组在同时间段则分别降低33.2%和52.3%，且降脂疗效持续稳定。
此外，研究团队通过多维度技术全面评估脱靶风险，未检测到DNA或RNA水平的脱靶编辑，证实了该治疗手段的精准性。
安全性方面，共有5例（83.3%）患者报告了治疗相关不良事件，均为轻中度，如发热、肌痛等输注相关反应，均可在24小时内自行缓解。未发生3级及以上不良事件，也无患者因不良事件退出研究。
总之，该研究初步证实了仅需单次静脉输注基因编辑药物，即可实现长期稳定降脂。据公开资料显示，研究团队将对参与临床试验的患者开展长达15年的长期随访，持续监测治疗效果；同时还将进一步优化脂质纳米颗粒配方，力求提升治疗的临床获益，推动这一创新疗法向更成熟的临床应用阶段迈进。
题图来源：123RF
参考资料
[1] Wan, P., Tang, S., Lin, D. et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4
[2] 上海交通大学医学院附属仁济医院. 全球首个！仁济医院夏强院士团队在《Nature Medicine》发表杂合子家族性高胆固醇血症肝脏靶向体内碱基编辑基因治疗Ⅰ期临床研究成果. Retrieved 2026/06/03. From https://mp.weixin.qq.com/s/1m0yYvG-uuY9LkGbczR3RQ
免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。
热门跟贴