文 | 脑声常谈
想象一下，大脑是一座高度设防的“司令部”，外面有道坚固的“城墙”——血脑屏障，专门挡住外来物质，连很多救命药都进不去。而帕金森病，就像是司令部里负责指挥“手脚协调”的关键士兵（多巴胺神经元）一个个倒下了，人就开始手抖、走路慢、脑子也变迟钝。
基于此，2025年12月22日，苏州大学高明远教授&曾剑峰教授研究团队在Fundamental Research杂志发表了“Intranasal delivery of rotigotine to the brain for treating Parkinson’s disease”揭示了经鼻腔递送罗替高汀入脑用于治疗帕金森病。
本研究采用聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇（PEG-b-PPG-b-PEG）制备纳米粒以促进罗替高汀通过鼻腔高效直接递送至脑内。研究发现，与传统的静脉给药相比，经鼻给药能使罗替高汀在脑内更有效地蓄积，证明了该方法作为帕金森病治疗新策略的可行性。此外，行为学测试、脑组织病理学及免疫化学分析均表明，经鼻给予载罗替高汀纳米粒的小鼠其帕金森样神经退行性病变症状显著改善。这些结果充分证实了该纳米制剂用于鼻腔给药具有卓越的治疗效果，凸显其在神经退行性疾病（尤其是帕金森病）有效治疗中的巨大潜力。
图一 荧光示踪证实纳米颗粒可高效穿透鼻-脑屏障
为了验证聚乙二醇化纳米颗粒能否有效靶向大脑，研究人员用疏水性荧光染料（如IR676）作为模型药物将其包裹在一种两亲性三嵌段共聚物（PEG-PPG-PEG）中，制成了能在水中稳定分散的纳米颗粒（IR-NPs）。通过鼻腔给药后，在小鼠脑组织、三叉神经和脑膜中检测到了明显的荧光信号，而对照组几乎没有，说明药物成功进入了中枢神经系统。
为进一步验证该载体对不同疏水药物的适用性，研究团队又将另一种疏水性探针（PPV）和近红外染料NIR775共同包裹，制成PN-NPs。结果显示，PN-NPs的分布模式与IR-NPs高度相似：给药1小时后，脑和三叉神经中的荧光显著增强。
这些结果表明，这类纳米颗粒可通过鼻腔-三叉神经通路高效递送疏水性药物入脑，为治疗脑部疾病提供了一条可靠的新路径。
图二 罗替高汀载药纳米颗粒（RT-NPs）的合成与表征
在开发PD的经鼻治疗策略中，研究团队优化了罗替高汀载药纳米颗粒（RT-NPs）的制备工艺，重点调控粒径并兼顾药物包封效率。
通过调整罗替高汀与聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇（PEG-PPG-PEG）的质量比发现：在固定药物浓度下，比例从1:10增至1:50时粒径变大，但继续增至1:300时粒径反而减小。同时，使用低分子量聚合物反而导致粒径增大（约100 nm），说明聚合物分子量和药物/聚合物比例共同决定最终粒径。
考虑到经鼻给药的理想粒径约为13.5 nm，研究最终选定1:20的药物/聚合物比例，既能获得接近理想尺寸（平均6.3 nm，流体力学直径18.2 nm）、良好分散性和高包封率，又避免了高聚合物浓度带来的黏度升高和潜在黏膜刺激。
所制得的RT-NPs水溶性好、稳定性高（至少7天无聚集或降解）且光谱分析证实药物成功负载。这一优化配方为罗替高汀经鼻靶向递送至脑部提供了高效、安全的纳米平台。
图三 RT-NPs对帕金森病小鼠的治疗评价
在完成递送和分布研究后，研究团队通过系统动物实验评估罗替高汀纳米颗粒（RT-NPs）对PD小鼠的治疗效果。实验共设六组：健康对照组、未治疗PD组、静脉注射游离药（IV-Drug）、静脉注射纳米颗粒（IV-NP）、鼻腔给药游离药（IN-Drug）和鼻腔给药RT-NPs（IN-NP），后四组均每48小时给予100 μg药物，持续10天。
行为学测试显示，只有IN-NP组显著改善PD症状：Morris水迷宫（VisuTrack，上海欣软）中，其学习和空间记忆能力明显恢复；旷场实验（VisuTrack，上海欣软）中，探索行为增强，焦虑样表现减少；转棒实验中，运动协调能力甚至超过健康小鼠水平，而其他治疗组无明显改善。
机制研究发现，IN-NP组小鼠黑质中多巴胺水平最高，酪氨酸羟化酶（TH）且小胶质细胞活化标志Iba-1表达最低，表明神经元保护与抗炎作用协同发生。尼氏染色也证实该组神经元结构最接近正常。此外，脑组织病理检查未见任何毒性损伤，说明RT-NPs安全且生物相容性良好。
综上，经鼻给予RT-NPs不仅能高效递药入脑，还能显著缓解PD的运动、认知障碍及神经病理改变，效果远优于静脉或游离药物给药。
总结
总之，本研究成功构建了基于PEG-b-PPG-b-PEG的罗替高汀纳米颗粒（RT-NPs），通过经鼻给药高效递送至脑内显著改善帕金森病小鼠的多巴胺能功能、缓解神经炎症，并全面逆转运动与认知障碍。该平台不仅为罗替高汀提供了更优的给药策略，也为其他疏水性中枢神经系统药物的经鼻共递送开辟了新路径，展现出良好的临床转化前景。
- 文章来源：https://doi.org/10.1016/j.fmre.2025.02.004
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