EGFR+TP53突变，奥希替尼联合化疗PFS翻倍|egfr|top|单药|奥希替尼|新适应症

第三代EGFR-TKIs已成为EGFR突变型NSCLC的标准一线治疗方案。然而，获得性耐药仍是一个严峻的挑战，尤其是在伴有高风险因素的患者中。TP53共突变是最常见的风险因素，可出现在超过50%的EGFR突变晚期NSCLC患者中，且与EGFR-TKI单药治疗时显著缩短的无进展生存期（PFS）相关。FLAURA2研究证实，第三代EGFR-TKI联合铂类-培美曲塞方案较单药显著延长无EGFR选择人群的PFS和OS。然而，化疗强化导致血液学毒性增加，且奥希替尼单药组部分患者仍获得长期生存。这提示并非所有患者均需联合治疗，亟需明确最可能获益的特定人群。因此，研究者开展了多中心、随机、Ⅲ期临床试验TOP，前瞻性地比较了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗在伴有TP53共突变的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

以下为2026ELCC报告全文

第三代EGFR-TKI奥希替尼是EGFR突变晚期NSCLC患者的全球标准一线治疗方案。然而，获得性耐药仍是一项严峻挑战，尤其在伴高危因素患者中。
作为公认最常见的高危因素，TP53共突变存在于约50%的EGFR突变晚期NSCLC患者中，且与EGFR-TKI单药治疗时PFS显著缩短相关。
具有里程碑意义的III期研究(FLAURA2、MARIPOSA)已证实，与单药治疗相比，一线联合治疗可显著改善PFS和OS。然而，该获益以毒性增加、费用升高和患者便利性降低为代价。
核心争论已从确立联合治疗的疗效转向另一个问题：“哪些患者人群真正需要强化治疗？”

为此，我们开展这项随机III期试验（TOP，NCT04695925），前瞻性比较一线奥希替尼+化疗 vs 奥希替尼单药在伴TP53共突变的EGFR突变晚期NSCLC中的疗效和安全性。

关键入选标准

未经治疗的IV期或复发性EGFR突变（19外显子缺失或21外显子L858R）非鳞状NSCLC；伴TP53共突变；ECOG体能状态评分0或1分；允许稳定的中枢神经系统转移。

治疗方案（随机1:1）

奥希替尼+化疗组：奥希替尼80 mg（每日一次）+培美曲塞500 mg/m²+卡铂AUC 5，每3周1次，共4周期；随后奥希替尼80 mg（每日一次）+培美曲塞500 mg/m²维持治疗，每3周1次；
奥希替尼单药组：奥希替尼80 mg（每日一次）。
治疗终止：治疗直至疾病进展或不可耐受毒性。

分层因素

EGFR突变类型（19外显子缺失 vs L858R）；脑转移（有 vs 无）；ECOG体能状态评分（0 vs 1）。

终点

主要终点：研究者评估的PFS；次要终点：OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性、患者报告结局。

奥希替尼+化疗相比奥希替尼单药，在无进展生存期（PFS）上显示出有临床意义的改善。奥希替尼+化疗组和单药组中位分别为PFS 34.0个月 vs 15.6个月,HR 0.44（95% CI 0.32-0.60）。

图表显示奥希替尼+化疗组（蓝线）OS获益趋势明显（HR 0.57）。奥希替尼+化疗组和单药组中位OS分别为 48.4个月 vs 36.5个月，HR 0.57（95% CI 0.38-0.88）；总成熟度30.6%。

奥希替尼+化疗组：培美曲塞中位17周期（1-52），119例（84.4%）完成4周期卡铂化疗；奥希替尼暴露中位20.3个月（1.1-53.6）。
安全性数据（奥希替尼+化疗组 vs 单药组）：TRAEs 97.9% vs 94.6%；≥3级TRAEs 62.4% vs 14.9%；治疗相关SAEs 10.6% vs 1.4%；导致死亡的TRAEs 0.7%（血小板计数降低）vs 0%；导致停药的TRAEs 26.2% vs 1.4%；导致减量的TRAEs 19.9% vs 0%；导致中断的TRAEs 41.1% vs 8.8%。