颜宁团队最新Cell子刊：利用“酷寻”策略，首次捕获纯糖生命纤维，开辟糖生物学研究新方向|cell|生命纤维|生物学|糖分子|蛋白质|颜宁

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

碳水化合物（糖类）是构成生命的四大基础分子（核酸、蛋白、糖类、脂质）之一，参与能量供应、细胞构建、信号转导等关键生命活动。但长期以来，由于糖分子结构复杂、柔性高，科学家一直难以获得其高分辨率的三维结构，这成为了“糖生物学”（Glycobiology）的研究瓶颈。

2026 年 4 月 20 日，深圳医学科学院/深圳湾实验室/清华大学颜宁院士、清华大学李张强、王彤彤等人在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上发表了题为：CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies 的研究论文，该论文此前已于 2025 年 10 月在预印本平台 bioRxiv 上线。

该研究利用他们此前开发的“酷寻”（CryoSeek）策略鉴定了具有多样组成与结构组装的糖纤维，进一步展示了 CryoSeek 策略在发现自然界中未知纳米级生物结构的强大能力；提供了糖纤维从“蛋白质为主”到“纯糖”的连续结构谱系；强调了糖类不仅仅是简单的能量物质或修饰标签，它们本身就可以作为信息分子和结构骨架，主导复杂生物结构的组装，这为糖生物学（Glycobiology）开辟了新的研究方向。

冷冻电镜（cryo-EM）技术带来了分辨率革命，让我们能够以原子级的高分辨率观察并描绘蛋白质结构。而基于人工智能（AI）的 AlphaFold 等工具实现了对蛋白质结构的快速且精准的预测。从历史上来看，结构生物学（Structural Biology）一直专注于研究已知物质。而现在，结构生物学正经历着一种范式转变——从靶向结构确定到结构引导的发现先前未被表征的生物实体。而冷冻电镜的高分辨率能力以及人工智能的结构预测能力，为探索完全未知的生物实体提供了前所未有的机会。

2024 年，颜宁团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表论文，报道了酷寻（CryoSeek）这一研究策略，该策略利用冷冻电镜（cryo-EM）从任何可获取的来源发现新的生物实体，并辅以人工智能（AI）辅助的数据处理和生物信息学分析。

利用 CryoSeek 策略，研究团队对清华荷塘（Tsinghua Lotus Pond，简称TLP）的滤过水样进行观察分析，发现了丰富多样的生物大分子，其中长短、粗细不一的纤维状结构在占据主导地位。例如，其中两种螺旋糖蛋白纤维——TLP-1a和TLP-1b，直径约为 8 nm，具有独特的形状和厚度，来自未知物种，研究团队认为，其很可能是某种细菌用于物质递送和辅助运动的菌毛。

在这项发表于Cell Chemical Biology的新研究中，研究团队利用CryoSeek 策略，从清华荷塘（TLP）水样中发现的 5种新型糖纤维——TLP-0、TLP-2、TLP-3、TLP-4b、TLP-IPT，并解析了其高分辨率结构（分辨率在 3.0-3.5Å 之间），足以看清原子级细节，所有这些纤维都被密集的糖壳（glycoshell）所包裹，但其核心蛋白成分的占比和形态却千差万别，展现了从完全由蛋白质构成到完全由糖类构成的连续性结构多样性，进而揭示了糖类在生物大分子组装中前所未有的核心作用。

TLP-IPT：核心是串联的、类似免疫球蛋白的折叠蛋白结构域（IPT 结构域），像一串珠子，但纤维的组装稳固性完全依赖于结构域之间延伸出的糖链的相互作用。
TLP-4b：与颜宁团队之前发现的 TLP-4a 类似，核心是四肽重复序列构成的线性肽链，但糖链分支更多、更复杂。每个重复单元上连接的三条糖链，共包含至少 87 个糖基单元，它们相互交织，支撑起整个纤维的稳定螺旋结构。
TLP-3：核心是由三条链组成的“三螺旋”结构，每条链由简单的三肽重复序列构成，完全被厚厚的糖链包裹。
TLP-2：核心是最简单的二肽重复序列，其糖链可能通过一种不常见的“磷酸糖基化”方式连接在丝氨酸上。
TLP-0：这是该研究最具颠覆性的发现——一种完全不含任何蛋白质成分，纯粹由糖分子组装而成的纤维。它的存在直接证明了糖分子无需蛋白质作为“骨架”，自身就能折叠并形成高度有序的高级结构。

研究团队进一步揭示，糖介导的相互作用（Glycan-mediated interactions）是所有这些不同纤维能够组装起来的关键力量，即使在那些含有蛋白质核心的纤维中，糖链之间广泛的氢键和堆积作用，也是维持纤维整体结构稳定性的主要力量。

这也表明了糖类本身就具备形成复杂、有序的高阶结构（high-order structure）的能力，从而颠覆了传统上认为蛋白质是生物结构主要构建者的观念。

这项研究具有多个重要意义——

结构突破：首次系统性地获得了多种复杂糖原纤维的高分辨率结构，攻克了糖结构解析的难题。
认知颠覆：TLP-0 的发现彻底改变了“高级生物结构必须由蛋白质或核酸主导”的传统观念，揭示了糖分子独立形成复杂结构的巨大潜力，为糖生物学（Glycobiology）开辟了新的研究方向。
范式创新：CryoSeek 策略展示了一种“结构优先”的发现新范式，即不依赖已知序列信息，直接通过结构解析来发现自然界中未知的生物分子，为探索生命“暗物质”打开了新窗口。