Nature：五重激动剂来了！减肥效果更好，同时改善代谢|glp|ppar|减肥|副作用|受体|心血管疾病|激动剂|胰岛素

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德公司开发的一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已被广泛应用于治疗 2 型糖尿病和肥胖。

德国慕尼黑亥姆霍兹糖尿病与肥胖研究所Timo Müller教授首次提出了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的减重作用，直接推动了 GLP-1/GIP 受体双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）的研发。替尔泊肽在 2 型糖尿病和肥胖的治疗效果优于司美格鲁肽，还能够改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的肝纤维化。

而针对 PPARα、PPARγ 和 PPARδ 的三重激动剂——Lanifibranor，目前正处于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的 3 期临床试验阶段。

2026 年 4 月 29 日，德国慕尼黑亥姆霍兹糖尿病与肥胖研究所Timo Müller教授团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice 的研究论文。

该研究将 GLP-1-GIP 受体双重激动剂与 PPARα/γ/δ 三重激动剂共价结合，构建了一种单分子五重激动剂，其同时拥有了前者的减重和降血糖作用以及后者的胰岛素增敏和抗炎作用相结合。结果显示，这种五重激动剂让实验小鼠吃的更少、体重减轻更多，血糖值也有所改善，且没有表现出 Lanifibranor 令人担忧的副作用。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核激素受体超家族成员，包含 PPARα、PPARγ 和 PPARδ 三种亚型（PPARα/γ/δ）。PPARα/γ/δ 三重激动剂Lanifibranor目前正处于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的 3 期临床试验阶段。此前公布的 2b 期临床试验结果显示，Lanifibranor 能够减轻肝纤维化和 MASH，但会导致体重增加、贫血和体液潴留（外周水肿）。

为了进一步提高 GLP-1/GIP 受体双重激动剂的代谢功效，研究团队报告了一种单分子五重激动剂的开发情况，该激动剂将 GLP-1/GIP 受体双重激动剂与 PPARα/γ/δ 三重激动剂共价结合，从而将前者的减重和降血糖作用与后者的胰岛素增敏和抗炎作用相结合，并通过靶向递送至表达 GLP-1 受体和 GIP 受体的细胞。

值得一提的是，这种共价结合的方式，能够大大降低 Lanifibranor 的使用剂量，使用剂量比临床前改善肝脏代谢所需剂量（30 毫克/千克体重）低 6898 倍，从而大幅降低其副作用。

在体外实验中，GLP-1-GIP-Lanifibranor 在肠促胰岛素受体信号转导方面与 GLP-1–GIP 无异，并且在分离的小鼠胰岛中对胰岛素分泌的刺激作用相同。但在体内，GLP-1-GIP-Lanifibranor 的效果优于 GLP-1-GIP 受体双重激动剂以及 GLP-1 受体激动剂，通过协同的肠促胰岛素和 PPAR 作用，进一步降低了肥胖和胰岛素抵抗小鼠的体重、食物摄入量和高血糖。且没有出现 Lanifibranor 令人担忧的贫血和体液潴留的副作用。