作者：seacat
HER2突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗，正在发生明显变化。
首个获批HER2-TKD突变适应症的口服TKI带来76%的缓解率和14.4个月的无进展生存期；而真实世界研究显示，合并TP53突变的患者接受免疫联合化疗，总生存期可达31个月；与此同时，ADC单药及联合免疫治疗也展现出超过18个月PFS（无进展生存期）的潜力。
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不同突变亚型、是否合并TP53突变、PD-L1表达水平，都会影响治疗策略选择。
面对多种新方案，HER2突变患者的一线治疗该如何思考？本文带您系统梳理最新数据与临床启示。
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宗艾替尼获批HER2 TKD突变一线适应症，无进展生存期14.4个月
2月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准勃林格殷格翰的圣赫途®（宗艾替尼片），用于治疗HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活（TKD）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是首个获批HER2TKD突变NSCLC适应症的TKI药物。
此次加速批准基于Ib期Beamion LUNG‑1研究中一组初治患者（N=72）的数据。究结果显示，宗艾替尼的客观缓解率（ORR）为76%，其中11%的患者达到完全缓解（CR），65%的患者达到部分缓解（PR）。
亚组分析中：A775_G776insYVMA突变患者（50例）的ORR达84%。其他突变类型患者（24例）的ORR为58%。基线伴稳定脑转移患者（22例）的ORR为77%，与总人群一致。
在缓解持久性方面，中位缓解持续时间（DOR）为15.2个月（95%CI 9.8个月-不可评估）；中位PFS为14.4个月（95%CI 11.1个月-不可评估）。
颅内疗效持久性：中位颅内DOR为6.9个月，中位颅内PFS为8.2个月。
安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为91%（67例），≥3级TRAE为19%（14例）。无5级（死亡）治疗相关不良事件发生。
最常见的TRAE为腹泻（55%，其中仅3%为3级）、皮疹（24%，均为1/2级）、ALT升高（18%，4%为3级）、AST升高（16%，3%为3级）等。特别值得关注的是，3级皮疹发生率为0%。
宗艾替尼一线治疗的疗效和安全性数据无疑是惊艳的，不过目前是基于单臂研究，缺乏对照组，那么作为对照，目前的标准治疗方案免疫+化疗治疗HER2突变的疗效又是如何的呢？
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HER2突变合并TP53突变，免疫+化疗总生存期达31个月
一项日本临床观察性研究，基于LC-SCRUM-Asia前瞻性多中心肺癌基因组筛查项目，排除合并其他驱动基因异常的患者后，最终268例接受铂类化疗联合免疫治疗（Chemo-ICI组，95例）或单纯铂类化疗（Chemo-alone组，173例）作为一线治疗的患者纳入生存分析。
纳入生存分析的 402例HER2突变患者中，Exon20ins（主要的TKD突变类型）占79%（317例），最常见亚型为Y772_A775dupYVMA（66%），其次为其他TKD突变（10%）、胞外域（ECD）突变（7%）和跨膜域（TMD）突变（3%）。
图一 不同HER2 突变类型比例
HER2突变NSCLC的中位肿瘤突变负荷（TMB）为4.22 Mut/Mb，显著高于EGFR突变（2.54 Mut/Mb）和ALK融合患者（2.52 Mut/Mb），但低于KRAS G12C突变患者（5.93 Mut/Mb）；TMB-H发生率为12.3%，显著高于EGFR突变（1.0%）和ALK融合患者（0.8%）。一般来说TMB-H有利于免疫治疗。
不同HER2突变亚型的TMB存在差异，Exon20ins患者中位TMB（3.78 Mut/Mb）低于其他TKD突变（7.67 Mut/Mb）和ECD突变患者（10.1 Mut/Mb）。
疗效方面，Chemo-ICI组中位PFS为8.5个月，显著长于Chemo-alone组的6.3个月（HR=0.66，95%CI：0.50-0.88，p<0.005），多因素分析证实ICIs联合化疗是PFS的独立有利预后因素。两组ORR均为35%，疾病控制率（DCR）分别为76%和69%；总生存期（OS）无显著差异（31.1个月 vs 23.3个月，HR=0.80，95%CI：0.57-1.12，p=0.20）。
亚组分析显示，最常见突变亚型Y772_A775dupYVMA患者中，Chemo-ICI组中位PFS（8.2个月）显著长于Chemo-alone组（6.0个月，HR=0.63，p=0.02），OS无显著差异（30.1个月 vs 23.3个月，p=0.34）。合并TP53突变的患者中，Chemo-ICI组的PFS（9.1个月 vs 5.2个月，p=0.003）和OS（31.2个月 vs 15.6个月，p=0.04）均显著优于Chemo-alone组；而TP53野生型患者中，两组PFS和OS无显著差异。
Chemo-alone组疾病进展后，53例患者接受免疫单药作为二线治疗，中位PFS仅2.2个月（95%CI：1.8-2.8），ORR为0%，DCR为30%。
该研究提示HER2突变合并TP53的患者一线接受免疫联合化疗的生存期可能优于化疗。那么ADC联合免疫治疗能不能进一步提高疗效呢？
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ADC+免疫治疗>ADC单药
最近的AACR 2026大会报道了一项瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）联合或不联合 PD-L1 抑制剂阿得贝利单抗一线治疗 HER2 突变晚期NSCLC的临床研究。瑞康曲妥珠单抗是靶向HER2的ADC，目前已在国内获得HER2突变NSCLC二线治疗适应症。
共68例患者接受治疗，其中Exon20ins和A775_G776insYVMA突变，占比分别为89.7%和55.9%。
SHR-A1811联合阿得贝利单抗（联合治疗）组的确认ORR为69.4%（95% CI 51.9-83.7），而SHR-A1811单药治疗组的ORR为81.3%（95% CI 63.6-92.8）；两组的中位缓解持续时间（DoR）分别为未达到（NR）和16.6个月（95% CI 8.5-NR）。
PFS方面，联合组为未达到，18个月PFS率为66%，预示中位PFS超过18个月。而单药组中位PFS也达到17.9个月，18个月PFS率为46.5%。总的来说联合组的PFS有改善趋势，疾病进展或死亡风险降低35%。ADC单药一线疗效已经喜人，联合上免疫治疗无进展生存期更有进一步改善趋势。
亚组分析显示，不论PD-L1≥1%还是<1%，联合组都有PFS获益趋势，PD-L1≥1%的患者似乎获益更大(HR 0.58)。
图二 治疗效果
安全性方面，两组中发生率≥10%的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）均为血液学不良事件。联合治疗组有2例（5.6%）患者发生间质性肺病（ILD），SHR-A1811单药治疗组有1例（1.3%）患者发生ILD。TRAE导致联合治疗组2例（5.6%）患者停用SHR-A1811，4例（11.1%）患者停用阿得贝利单抗；单药治疗组有2例（6.3%）患者停用SHR-A1811。
总的来说联合组的ILD发生率和停药率均比单药组有所提高。
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HER2突变一线治疗思考
对于HER2突变晚期 NSCLC一线治疗，目前来看以宗艾替尼为代表的新型HER2-TKI疗效高，口服用药方便，毒性低，是非常适合用于一线治疗的，FDA也以此批准了一线治疗适应症。
不过就像EGFR突变一样，HER2突变也不是单纯的，TP53共突变以及PD-L1高表达是否会导致单药TKI疗效降低呢？此外目前TKI只对TKD突变较为有效，但对非TKD突变疗效较低。
对于单药TKI疗效较差的患者，ADC可能是更适合的一线药物，而AACR 2026报道的研究提示ADC联合免疫治疗有不错的长生存潜力，尤其是对于PD-L1高表达、TP53共突变以及HER2非TKD突变的患者，这种联合疗法值得研究探索。
参考文献
1、 https://www.boehringer-ingelheim.cn/renleijiankang/hernexeos-0
2、 Kato Y, Udagawa H, Matsumoto S, et al. Efficacy of immune checkpoint inhibitors plus platinum-based chemotherapy as 1st line treatment for patients with non-small cell lung cancer harboring HER2 mutations: Results from LC-SCRUM-Asia. Lung Cancer. 2024;197:107992. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107992
3、 S. Lu, Z. Song, Z. Li,et al. CT301 - SHR-A1811 ± adebrelimab as first-line (1L) treatment for advanced HER2-mutant NSCLC: A randomized phase 2 cohort from a phase 1b/2 study.Presented at AACR 2026.
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