Adv Sci丨付文广/高陈林/沈峰/苏维彤团队发现肝癌衍生生长因子HDGF调控代谢功能障碍相关脂肪性肝病的新机制|付文广|变性|沈峰|炎症|生长因子|肝癌|肝细胞|脂肪性肝病|苏维彤|高陈林

随着生活方式和饮食结构的改变，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（ MASLD ）已成为全球范围内最常见的慢性肝脏疾病，影响约 30 % 的成年人口【1-3】。 MASLD 常伴有胰岛素抵抗、肥胖等代谢综合征【4】，其特征是肝细胞内脂质的异常蓄积（即肝脂肪变性），进一步触发肝细胞损伤乃至死亡，加剧肝脏的炎症反应和纤维化激活，发展至更严重的代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（ MASH ）。由于 MASLD 的发病机制复杂，并且尚缺乏有效的治疗药物，其临床管理面临巨大挑战，亟需探索新的干预策略【5, 6】。

近日，西南医科大学附属医院付文广教授、高陈林副主任医师、上海交通大学医学院附属新华医院沈峰主任医师、中国科学院上海营养与健康研究所苏维彤博士团队合作在 Advanced Science 上发表了题为 Hepatoma-Derived Growth Factor Coordinates STAT3 Pathway and Exosome-Mediated Intrahepatic Crosstalk to Control Hepatic Steatosis and MASLD 的论文。该研究发现，肝癌衍生生长因子 HDGF 是整合肝细胞脂肪生成和肝内炎症的关键因子，在 MASLD 的病理进展中发挥重要作用。

首先，研究团队通过筛选临床 MASLD 与正常对照肝脏的差异表达基因，发现肝癌衍生生长因子 HDGF 的表达在 MASLD 中显著升高。为了探究 HDGF 在 MASLD 中的作用，研究人员构建 HDGF 肝细胞特异性敲除小鼠模型，并利用高脂高蔗糖饮食诱导的 MASLD 模型，发现 HDGF 肝细胞特异性缺失可显著减轻小鼠肝脏脂肪变性和炎症反应的病理损害，证实 HDGF 在调控 MASLD 发生发展过程中发挥重要作用。

随后，为了解析 HDGF 调控 MASLD 的分子机制，研究人员采用蛋白质相互作用质谱筛选技术和染色质免疫共沉淀测序分析，鉴定出 STAT3 能够直接与 HDGF 结合，并且发现 HDGF 能够通过促进核糖体蛋白 S6 激酶 1 （ S6K1 ）依赖的 STAT3 在 Ser727 位点的磷酸化，进而上调脂质合成相关基因的表达，驱动肝细胞脂肪变性。此外，研究人员通过外泌体分离纯化联合细胞共培养实验，验证肝细胞来源的 HDGF 外泌体可以激活巨噬细胞的促炎活化，加剧 MASLD 进展中的炎症反应。 STAT3 小分子抑制剂 S3I-201 可阻断 HDGF 诱导的脂质合成基因表达及小鼠肝脏脂肪变性，验证了 HDGF-STAT3 信号轴在 MASLD 中的关键作用。

最后，研究人员发现在临床 MASLD 患者血清及肝脏样本中 HDGF 水平均显著升高，且与疾病进展呈正相关，这也提示 HDGF 对于 MASLD 的诊断和治疗具有潜在的临床意义，靶向肝细胞 HDGF 通路或阻断其分泌，可能为 MASLD 及其相关代谢紊乱与肝脏炎症的治疗提供新的策略和潜在治疗靶点。

该项研究确定了肝癌衍生生长因子 HDGF 是整合肝细胞脂肪生成和肝内炎症的关键调节因子，揭示了 HDGF 调控 MASLD 发病的新机制。这些体内和体外研究表明：（ 1 ）肝细胞中 HDGF 的缺乏改善 MASLD 进展中肝脏脂肪变性和代谢功能障碍；（ 2 ）肝细胞 HDGF 促使 S6K1 磷酸化 STAT3 的 Ser727 位点从而促进肝脏脂肪生成；（ 3 ）肝细胞源性外泌体 HDGF 触发肝脏中促炎巨噬细胞的活化进而加剧肝内炎症；（ 4 ）抑制 STAT3 可减轻 HDGF 加剧的肝脏脂肪生成和 MASLD 病理进展。

HDGF 调控 MASLD 中肝脏脂肪变性与肝内细胞通讯的机制模式图【7】

该研究揭示了肝癌衍生生长因子 HDGF 协同肝脏脂肪变性和肝内巨噬细胞炎症反应，调控 MASLD 进展的分子机制。在肝细胞内， HDGF 通过促进 S6K1 依赖的 STAT3 Ser727 位点磷酸化，促进脂肪生成和肝脏脂肪变性；此外， HDGF 通过外泌体途径从肝细胞分泌，激活巨噬细胞促炎反应，加剧肝脏炎症和 MASLD 进展。这一发现提示，通过靶向 HDGF-STAT3 通路或阻断 HDGF 的分泌，可能为 MASLD 及其相关代谢紊乱与肝脏炎症的治疗提供新的策略和潜在治疗靶点。

西南医科大学附属医院付文广教授、高陈林副主任医师、上海交通大学医学院附属新华医院沈峰主任医师、中国科学院上海营养与健康研究所苏维彤博士为本论文通讯作者，西南医科大学附属医院肝胆外科温剑副教授和中国科学院上海营养与健康研究所丁咚博士为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202523964

制版人：十一

参考文献

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