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荣登《柳叶刀肿瘤》的AENEAS2研究带来的思考
EGFR敏感突变（ex19Del和ex21 L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗已进入以第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物为基石的联合治疗时代。今年4月发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南给予两个第三代EGFR-TKI药物联合含铂化疗方案I级推荐，中国原研第三代EGFR-TKI阿美替尼联合含铂化疗方案获指南I级推荐，成为唯一一个获CSCO指南推荐的中国原研第三代EGFR-TKI的“靶化”联合一线治疗方案[1]。
图1 《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026）》针对EGFR突变NSCLC的一线治疗推荐
今年1月，基于AENEAS2这项针对中国人群的大型III期临床研究结果，阿美替尼联合含铂化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的适应症获国家药品监督管理局批准，“靶化”一线治疗首次有了具有中国高级别循证医学证据支持的“中国方案”。自此之后，ACROSS2、TOP以及FLAME等多项针对中国人群的“靶化”联合一线治疗的临床研究结果相继在国际顶级学术期刊发表或在国际大会上发布，推动中国“靶化”联合方案的临床实践向“精选人群，精细分层，精准治疗”的方向快速演进。
近日，国际顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发表了AENEAS2研究结果[2]。医学界肿瘤频道有幸采访了AENEAS2研究的主要研究者，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授，并就AENEAS2研究的意义，“靶化”联合治疗在临床实践面临的挑战，以及“靶化”精准化的探索方向进行了深入的探讨。
医学界肿瘤频道：在开展AENEAS2研究之前，您也牵头开展了阿美替尼二线治疗EGFR敏感突变且伴有EGFR T790M突变晚期NSCLC，以及一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的两个注册临床研究。能否谈一下这几个研究开展的背景和初衷。
陆舜教授：
中国是一个EGFR突变肺癌高发的国家，约1/3左右的中国肺癌病人存在EGFR突变。在治疗EGFR突变晚期NSCLC治疗领域，全球开发最早的第三代EGFR-TKI是奥希替尼。但是，如果我们不能迅速开发中国自己原研的三代药物，并成功应用于中国病人，那么我们中国病人的药物可及性和可支付性会面临巨大的挑战。
在2017年，由我主导开展阿美替尼用于第一代、二代EGFR-TKI治疗后出现进展的伴有EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的I期临床研究。在完成阿美替尼的国际多中心I期剂量递增和扩展研究以后，于2018年立刻在I期扩展组（入组了94例患者）的基础上，继续开展了一个II期的单臂APOLLO研究，希望凭此研究结果申请阿美替尼适应症。因为当时奥希替尼凭借一个单臂II期研究结果已在中国有条件获批其第一个二线治疗适应症。
APOLLO研究入组了244例来自于大中华地区（大陆和台湾）36家中心的EGFR-TKI经治的伴有EGFR T790M突变的晚期肺癌病人[3]，我们得到了一个非常好的效果，疗效结果与既往III代EGFR-TKI研究一致。
在2021年，国家药品监督管理局（NMPA）有条件批准阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC，但是早在申请开展APOLLO研究时，NMPA已明确要求我们做一个确证性研究。
为了加速推进阿美替尼的适应症获批进程，我当时建议我们的确定性研究不应该再做二线，而是应该迅速做到一线去。因为，在那个时候，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC的FLAURA研究已经取得了成功，PFS和OS数据都获得了阳性结果。所以，在启动APOLLO研究的2018年，我们就设计了AENEAS研究，并开始入组患者。
在设计AENEAS研究的时候，我们认为应该结合中国临床实践中中国人群的特色来做一些设计创新，而不是仅复制FLAURA研究。
当时，我们知道三代EGFR-TKI药物比一代和二代药物入脑性更好，控制脑部病灶的疗效也更好，所以，我们决定除了EGFR突变类型，要按基线脑转移做预设分层，以保证两组脑转移患者基线均衡，使得到的治疗脑转移人群的疗效更可靠[4]。而FLAURA研究按人种（中国亚裔 vs 非亚裔）和EGFR突变类型做了预设分层[5]，对脑转移人群仅做了事后的疗效分析。
图2 AENEAS研究预设分层亚组的PFS
2023年，FLAURA2研究首次报道了PFS数据结果，EGFR敏感突变晚期NSCLC进入三代EGFR-TKI 联合治疗时代。随后MARIPOSA研究结果也出炉，三代EGFR-TKI联合EGFR和c-MET 的双抗对比奥希替尼也获得了显著的PFS获益。
可以晚到，但不能缺失，中国原研三代EGFR-TKI也必须要做一个这样的研究。因此，在2021年，我们随后启动了AENEAS2研究，在全国60家中心入组了624例中国患者。
医学界肿瘤频道：AENEAS2研究启动时适逢新冠疫情，这是否影响研究的开展？
陆舜教授：
确实，在疫情封控期间开展研究是非常困难的。首先患者出门很不方便，进医院也很困难。但是参与研究的中心克服疫情困难，在申办方以及CRO的共同努力下，开展了高质量的研究，保证了研究质量。在AENEAS2研究中，阿美替尼联合化疗组有88.8%的患者完成了4-6个周期的铂类治疗，在FLAURA2研究中，76%的患者完成4个周期的铂类化疗；维持阶段培美曲塞的中位周期数达到20个，而FLAURA2研究中联合治疗组的培美曲塞治疗周期数为12个*。
患者对化疗良好的依从性也决定了最终良好的疗效。BICR评估的阿美替尼联合含铂化疗组的中位PFS为28.9个月（95% CI 26.3~NA），单药组为18.9个月（95% CI 17.8~21.1），联合治疗降低疾病进展或死亡风险53%（HR 0.47，95% CI 0.37~0.60，P < 0.0001）。
图3 第三代EGFR-TKI联合含铂化疗进一步延长mPFS
（非头对头对比研究，数据解读需谨慎）
AENEAS2第一次OS中期分析的数据成熟度不够（21.6%），但相比FLAURA2第一次中期分析（数据成熟度27%)*，我们没有看到两条OS曲线交叉[6,7]。我认为这与含铂化疗的高完成率和维持阶段培美曲塞的长周期数有密切关系。
图4 AENEAS2和FLAURA2研究的OS（第一次中期分析）
（非头对头对比研究，数据解读需谨慎）
医学界肿瘤频道：目前国内有七个第三代EGFR-TKI获批单药一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，两个“靶化”联合治疗方案获批。在欧美国家，只有一个“靶化”一线治疗方案获批。中国需要这些同类药物获批，或基于同类药物的联合方案进入临床吗？
陆舜教授：
在联合治疗时代，药物安全性和耐受性非常重要，占据首要地位，其次才是有效性，然后是便利性和可及性。在药物临床开发过程中，安全性也是非常重要的；如果间质性肺炎发生率很高，那么这个组合肯定无法被接受。
我个人认为三代EGFR-TKI药物之间的疗效差不多，但是每个药物有自己独特的毒性。而我们正是利用了这种不良反应谱的差异设计了ACTIVE研究，在不耐受奥希替尼单药治疗然后转换至阿美替尼治疗的人群中实现了70.6%的三个月成功转换率[8]。
这意味着近3/4因药物毒性而无法耐受奥希替尼的患者可转换使用阿美替尼治疗，从而继续三代EGFR-TKI靶向治疗，避免含铂化疗。
现在，不乏在美国著名癌症中心工作的同仁会推荐不耐受奥希替尼的病人到中国来接受阿美替尼治疗。
医学界肿瘤频道：AENEAS2研究也按EGFR突变类型和基线有无脑转移做了预设分层，结果显示相比单药组，“靶化“联合治疗可以为EGFR L858R突变和基线伴有脑转移人群带来显著PFS获益。在当前的临床实践中，越来越多的中国医生认为应优先给予预后不佳，或第三代EGFR-TKI单药疗效仍不尽人意的人群“靶化”联合一线治疗。AENEAS2研究的预设分层是否支持，甚至推动了“靶化”一线治疗要优选人群？
陆舜教授：
我非常希望AENEAS2研究能推动这种临床实践的理念。首先，AENEAS2研究结果确实显示，阿美替尼的“靶化”联合一线治疗可以为这部分高危人群带来相比单药一线治疗更优的PFS获益，降低疾病进展风险。应该说AENEAS2研究为“靶化”一线治疗用于这部分高危人群带来了目前最高级别的中国人群的循证证据。
图5AENEAS2研究中BICR评估EGFR L858R和基线脑转移人群的PFS
FLAURA2研究结果显示“靶化”联合治疗可以为全人群带来显著OS获益，在欧美国家的临床实践中，奥希替尼联合含铂化疗也因此成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准一线治疗。但在中国开展的前沿性研究都在进一步探索“靶化”一线治疗能否更精准。ACROSS2、TOP研究以及FLAME研究的结果都显示，当前所知的预后不佳人群，或第三代EGFR-TKI单药疗效不尽人意的人群在使用第三代EGFR-TKI的“靶化”联合一线治疗方案后都能获得更优的PFS获益。
我认为，我们还需要回答的问题是哪些患者仅用第三代EGFR-TKI单药就能获得超过30个月的PFS。对于这类病人，起始就不需要给予“靶化”联合方案，从而让这些患者避开化疗毒性。
医学界肿瘤频道：“靶化”联合治疗还有哪些值得探索的方向？不久的未来会迎来更多不同类型的联合治疗方案来强化EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗。以ctDNA动态监测指导升阶或降级治疗是否代表了未来的一种方向？
陆舜教授：
“靶化”联合治疗可以带来生存获益，但代价是化疗的毒性。所以，未来我们要探索化疗的最佳疗程，比如维持阶段培美曲塞的疗程；另外，培美曲塞是否可以间断，间歇使用，这些都是值得设计研究来探索的临床问题。最后，我们也要探索是否有比联合化疗更低毒性的联合方案。
目前只能说以ctDNA动态监测指导升阶或降级治疗是个当前非常值得探索的研究方向，但只有把数据做出来才能谈是否能改变临床实践。
*免责声明：不同临床研究的研究设计、入组人群、基线特征、主要终点及评估标准等存在差异，各项数据间不宜进行直接对比。本文所引用的相关研究数据均源自已公开发表的学术文献，仅供学术参考之用。
专家简介
陆舜 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院
主任医师，博士生导师，二级教授。
国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，上海胸科医学终身教授，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴。
上海交通大学医学附属胸科医院肿瘤学科带头人，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任。
中国抗癌协会常务理事，免疫治疗专业委员会主任委员，肺癌专业委员会前任主任委员。
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长。
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员。
上海市医师协会肿瘤科分会会长，肿瘤内科专科规培组长。
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表。
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist杂志编委。
日本肿瘤内科学会国际事务部委员。
上海市抗癌协会常务理事。
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员。
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目。
上海市科技进步一等奖；中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖；2021获“药明康德生命化学研究奖”；2024年获得DIA杰出贡献奖。
参考文献
[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2026. 人民卫生出版社, 2026
[2] Li Z, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026; Published Online June 15, 2026.
[3] Lu S, et al. Efficacy of Aumolertinib (HS-10296) in Patients With Advanced EGFR T790M+ NSCLC: Updated Post-National Medical Products Administration Approval Results From the APOLLO Registrational Trial. J Thorac Oncol. 2022 Mar;17(3):411-422.
[4] Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171
[5] Soria JC, et al; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
[6] Lu S, et al. Abstract CT053: Aumolertinib with or without chemotherapy as first line treatment in locally advanced or metastatic NSCLC with sensitizing EGFR mutations (AENEAS2). AACR 2025. CT053
[7] Pasi Jänne, et al., Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2) 2023 WCLC, PL03.13
[8] Ziming Li et al.，Brief Report: Aumolertinib as a Switch Therapy in Osimertinib-Intolerant NSCLC: The ACTIVE Trial，J Thorac Oncol. 2026 Jun 24:104062. doi: 10.1016/j.jtho.2026.104062.
审核编码：HS-P-A505A-2607-01620
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