近期，同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授团队、上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授团队和宁波市第二医院饶创宙教授团队联合在《Nature Communications》（IF=14.7）发表了卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期非小细胞肺癌的II期临床试验LungCadX研究的结果。该研究共纳入50例患者，评估PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗的疗效与安全性，并探索cfDNA甲基化作为疗效预测标志物。
结果显示，12个月无进展生存（PFS）率为42.1%，达到主要终点；中位PFS为9.7个月，客观缓解率（ORR）为66.0%，鳞癌患者获益更显著（ORR 87.0%，中位PFS 12.9个月）。安全性可控，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为52.0%，无治疗相关死亡。cfDNA甲基化分析显示早期分子学应答可提前约105天预测疗效，基线分子风险可有效区分预后（高风险组vs低风险组中位PFS：6.9 vs 11.4个月）。
该研究为PD-L1阴性这一庞大且治疗选择有限的非小细胞肺癌（NSCLC）人群提供了新的循证证据，支持双特异性抗体联合化疗作为潜在的一线治疗新选择，并为cfDNA甲基化指导个体化治疗提供了探索方向。
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研究背景
PD-L1阴性（TPS<1%）的晚期非小细胞肺癌患者占NSCLC总人群的近一半（约48%），但这类患者从当前标准免疫联合化疗中的获益十分有限。KEYNOTE-189/407汇总分析显示，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1阴性人群中位PFS仅6.5个月，ORR为50.6%，中位总生存期（OS）为18.3个月。双免疫检查点阻断（PD-1+CTLA-4）虽可增强抗肿瘤免疫应答，但毒性风险显著升高（≥3级TRAEs约34%，且有治疗相关死亡报告）。卡度尼利单抗作为一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，通过单分子同时阻断两个靶点，其Fc段经工程化改造以降低免疫相关毒性，理论上可在增强疗效的同时改善安全性。本研究旨在评估卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期NSCLC的疗效与安全性，并探索cfDNA甲基化作为早期疗效预测和预后分层的非侵入性生物标志物。
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研究设计
这是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验（ChiCTR2300071681），于2023年7月至2024年8月在中国三家中心开展，共纳入50例既往未治疗的PD-L1阴性晚期NSCLC患者（其中47例纳入全分析集）。
主要入组标准包括：IIIB/IIIC或IV期NSCLC、无EGFR/ALK突变、PD-L1 TPS<1%、ECOG PS 0～1分。治疗方案为卡度尼利单抗（10 mg/kg，Q3W）联合铂类化疗（鳞癌用紫杉醇+卡铂，非鳞癌用培美曲塞+卡铂），4周期诱导治疗后非鳞癌患者继续接受卡度尼利单抗联合培美曲塞维持治疗。
主要终点为12个月PFS率，次要终点包括PFS、OS、ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）及安全性。探索性分析采用cfDNA甲基化测序评估早期分子学反应与预后关联。样本量估算基于历史对照12个月PFS率26%，假设目标值40%（单侧α=0.10，效能80%）。
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研究结果
中位随访12.9个月，主要终点12个月PFS率为42.1%（95% CI: 29.6%～60.0%），达到预设阈值。中位PFS为9.7个月（95% CI: 7.3～13.8），ORR为66.0%，DCR达100%，中位DoR为9.5个月，中位OS尚未达到。
亚组分析显示，鳞癌患者疗效更为突出（ORR 87.0%，中位PFS 12.9个月，12个月PFS率54.2%），优于非鳞癌（ORR 45.8%，中位PFS 8.9个月，12个月PFS率30.0%）及历史对照数据。
安全性方面，≥3级TRAEs发生率为52.0%，主要为中性粒细胞减少（36.0%）等化疗相关骨髓抑制；≥3级irAEs为12.0%，免疫相关肺炎为8.0%，无治疗相关死亡，整体安全性可控。
cfDNA甲基化分析表明，早期（C3D1）分子学应答可提前约105天预测最终影像学疗效；基线低分子风险组中位PFS显著优于高风险组（11.4 vs 6.9个月，P=0.032），且为独立保护性预后因素（HR=0.419，P=0.041）。
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研究结论
卡度尼利单抗联合化疗作为一线方案，在PD-L1阴性晚期NSCLC患者中展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性，尤其在鳞癌亚组中获益更为显著。cfDNA甲基化检测有望成为早期疗效预测和预后分层的有效工具。尽管单臂设计和小样本量是本研究的主要局限，但上述结果为后续更大规模随机对照试验（如NCT05990127）提供了有力依据，支持该联合方案可能成为这一长期缺乏有效治疗策略人群的新选择。
参考资料：Wang, L., Rao, C., Wang, Q. et al. Cadonilimab plus chemotherapy as first-line treatment in PD-L1-negative advanced non-small cell lung cancer: a phase II clinical trial. Nat Commun 17, 7483 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74241-3
编辑：momo
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