“魔镜，魔镜，请问在一众肠道微生物里，谁堪称抗衰界的‘绝对顶流’？”
“那得是近年在《Nature》、《Science》顶刊上持续发力的Akk（Akkermansia muciniphila，嗜黏蛋白阿克曼氏菌）吧，不仅是百岁老人肠道内的“长寿标志菌"[1]，还能减肥、控糖[2]、抗骨质疏松[3]、改善认知[4]、延长健康寿命[1]……”
“话说最近，这个明星菌又整了个大活。一项国人发表的研究显示[5]：它居然还能当‘护腰保镖’！年纪大了就腰痛？长期久坐椎间盘问题难缠？别慌，Akk或是你的‘解药’。”
椎间盘位于两块椎骨之间，主要由中央的髓核和外围的纤维环组成。髓核中富含蛋白聚糖和水分，负责在机体跑、跳、坐时，分散垂直压力。纤维环则由一层层胶原纤维交织而成，当髓核受压想向外膨出时，它能像安全带一样拉住髓核，防止其突出。
图注：椎间盘退行性变化横切面示意图
随着衰老，椎间盘出现明显退变：蛋白聚糖合成减少、水分保持能力下降，硬质胶原蛋白类型变多、髓核细胞凋亡增加……最终，健康的椎间盘可能出现高度降低，承压能力受损，甚至让人喜提椎间盘突出和剧烈腰痛
有趣的是，这种目前除了对症治疗，缺少预防和治愈办法的病，竟能由Akk（更准确来说是它分泌的细胞外囊泡）所缓解。
研究发现，Akk能以向外分泌细胞外囊泡（EVs）的方式保护椎间盘。这种在肠道内由Akk发出的“快递包裹”，随着血液循环，可以一路抵达椎间盘组织，发挥其作用。
图注：Akk分泌“快递包裹”的简示图
15月龄（人类大约50-60岁）小鼠，在接受了为期半年、每周2次的Akk菌，或其分泌的细胞外囊泡干预后，相对于已经出现各种椎间盘问题的对照小鼠，其椎间盘含水量和高度均获得了维持、结构损伤（如髓核细胞凋亡、纤维环出现裂纹）情况也显著减少
而且，Akk和它分泌的包裹还延缓了椎间盘内的细胞衰老（如衰老标志物p16Ink4a和炎症标志物IL-6、TNF-α显著减少）。整个半年干预下来，小鼠没发现什么副作用，还挺安全！
图注：Akk和Akk-EVs均维持了椎间盘结构
对于另外两种椎间盘问题小鼠——急性扭伤和长期久站情况，补充Akk菌或其分泌的“快递包裹”，也都起到了保护作用。这说明，这种干预可能对随年龄衰退以外的椎间盘损伤都有效
我们知道，细胞外囊泡中可是装着不少东西，比如核酸、蛋白质、脂质等，那Akk派出去的这个包裹中，到底是谁在发挥保护作用呢？
研究人员进行了一场“蛋白质海选”，最终锁定了一个叫B2UKX5的蛋白。
人体数据显示：血液中B2UKX5水平越低的人，椎间盘退变更严重。年龄越大，B2UKX5水平就越低——这与之前Akk及其“包裹”在人类血液中的变化趋势完全一致。
而当用炎性因子诱导出人类髓核细胞椎间盘退变模型后，加入B2UKX5，逆转了这些细胞的退变——那些破坏基质的酶减少了，维持椎间盘健康的胶原蛋白增加了。重要的是，B2UKX5对细胞没有任何毒性。
图注：B2UKX5能改善人类髓核细胞椎间盘退变
除了细胞实验，研究人员还给不同椎间盘问题的小鼠直接补充B2UKX5进行了进一步的验证。结果和之前相似：不管是哪种诱因，治疗组的椎间盘退变问题均显著减轻，椎间盘结构维持良好，同时椎间盘的细胞衰老过程得到了延缓
足见，B2UKX5蛋白正是Akk给椎间盘组织的那个关键抗衰武器。
图注：自然衰老小鼠模型中，口服B2UKX5改善了椎间盘退变
成功锁定B2UKX5蛋白后，研究人员并未止步。他们还探究了B2UKX5进入椎间盘后的“作案手法”。
他们先给一批老年小鼠进行了长期的B2UKX5投喂，然后对其椎间盘进行了髓核和纤维环组织的分离，分别拿去基因测序，B2UKX5改变了哪些基因开关，一目了然。
简单来说，B2UKX5在基因层面主要做了三件大事：
图注：B2UKX5改善老年小鼠髓核内基因的表达
其一，促进了椎间盘“骨架”的修复
B2UKX5激活了与胶原生物合成、细胞外基质组织稳态相关的基因。这些都是椎间盘保持弹性和结构完整性的基础；
其二，扑灭“炎症之火”
它还抑制了与免疫反应、炎症相关的基因。
早有临床病例证明，P物质和IL-6等炎症因子会在椎间盘及邻近组织聚集，并且可能参与了椎间盘的退变及神经根性疼痛的产生[6]。这说明抗炎，也是B2UKX5的发力点之一；
其三，逆转“衰老程序”
然而，不管是椎间盘结构、还是炎症的改善，都和延缓衰老有关。
B2UKX5恢复了由衰老诱导的多种基因表达的混乱，包括上述免疫、结构维护相关的基因，还包括了与染色质沉默以及细胞粘附调节因子相关的基因等，表明它能在基因层面“拨乱反正”。
说到B2UKX5，此前几乎还是一张白纸。科学家们发现Akk的DNA上有个叫“Amuc_1426”的片段，能编码B2UKX5，但并不知道它是干嘛的[7]。这项研究则解锁了B2UKX5的第一技。
此外，作为一种极度厌氧的细菌，Akk的大规模培养、冻干、封装、存活率控制都面临着巨大的技术挑战，想补充活菌并且在肠道形成数量优势目前还挺难。
科学界正在研究从“吃细菌”到“用蛋白”。这不乏从Akk外膜中分离的Amuc_1100、Akk分泌的功能性蛋白P9等。“用蛋白”的好处很多，如不需要维持细胞活性、剂量精准可控、安全性更高等，而B2UKX5，或许也将在此队伍中干出一番大事。
最后，即使没有干预，人类患者血清中呈现的Akk及Akk-Evs水平与椎间盘健康的强相关性，也恰恰说明“调节肠道菌群，增益Akk，护椎间盘”这条路走得通。
[本文标题为《Akkermansia muciniphila attenuates intervertebral disc degeneration via extracellular vesicle-mediated delivery of the effector protein B2UKX5》，发表在骨科学领域期刊《Bone Research》上。通讯作者为中南大学湘雅医院的谢辉教授，以及周勇教授和王振兴副研究员，第一作者为中南大学湘雅医院Zhe Guan。本研究受到了中国国家自然科学基金（项目编号：82125023，负责人：H Xie；82272562，负责人：Z-X Wang；82372482，负责人：Y Zhou）、湖南省自然科学基金（项目编号：2023JJ20096，负责人：Z-X Wang）、中国博士后科学基金（项目编号：2024M7513252，负责人：H Yin）的支持。]
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