Nature：福建医科大学纪超等利用空间蛋白组学发现致命皮肤病治疗药物|免疫|特异性|皮肤病|福建医科大学|空间蛋白组学|纪超|细胞|角质

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

我们的皮肤是受药物不良反应影响最频繁的器官，其中近2%的反应是严重的甚至威胁生命的。

皮肤不良药物反应（CADR）的范围从可自愈的斑丘疹到罕见且可能危及生命的疾病，例如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应（DRESS）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）以及中毒性表皮坏死松解症（TEN）。其中，TEN是由常见药物引发的致死性药物性皮肤反应，也是最严重的CADR类型，患者发生由角质形成细胞死亡引起的严重和突然的表皮剥脱，面积超过全身表面积的30%。

TEN患者的死亡率高达三分之一，尽管已经提出了导致角质形成细胞死亡的分子机制，但其主要驱动因素仍然未知，因此没有有效的治疗方法，目前，针对TEN的共识治疗主要还是以支持性护理为主。

2024年10月16日，福建医科大学第一附属医院纪超团队联合马克斯普朗克生物化学研究所、慕尼黑大学、墨尔本大学等机构的研究人员，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease 的研究论文。

该研究利用空间蛋白质组学（Spatial proteomics）鉴定了JAK抑制剂（JAKi）可作为一种致命皮肤病——中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis，TEN）的治疗方法，并在TEN患者中验证了JAKi的安全性，而且能过迅速促进患者皮肤表皮的再生和恢复。

近年来，空间组学作为一种强大的策略在获取完整组织样本的整体分子视图方面取得了显著进展。当以单细胞分辨率应用这些方法时，可以在其原生环境中对不同类型的细胞进行分析。虽然这类技术种类繁多，但将其转化为直接的临床益处的愿景仍然主要停留在理论上。

深度视觉蛋白组学（Deep visual proteomics，DVP），是一种基于单细胞的、能够进行细胞类型分辨的蛋白质组学技术，可为来自石蜡包埋的固定组织切片的特定细胞类型提供空间蛋白组学数据。DVP技术将高内涵成像、人工智能引导的细胞分割与分类以及针对特定目标细胞的激光微切割与超灵敏质谱基质蛋白组学相结合。

在这项最新研究中，为了系统地绘制与中毒性表皮坏死松解症（TEN）相关的分子变化，并识别潜在的可成药靶点，研究团队使用了深度视觉蛋白组学（DVP）技术，分析了三种不同程度的皮肤不良药物反应的石蜡包埋组织切片，并对角质形成细胞和皮肤浸润免疫细胞中的5000多种蛋白质进行了定量分析。从而研究皮肤药物反应的机制，探究不同皮肤不良药物反应（CADR）的分子特征。

研究发现，TEN患者的免疫细胞和角质形成细胞组分中出现了明显的I型和II型干扰素标志物的富集，以及STAT1磷酸化的活化。在体外实验中，泛JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib，JAK1和JAK3抑制剂）对角质形成细胞的毒性具有特异性抑制作用。在两种不同的小鼠TEN模型中，口服托法替尼（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib，JAK1和JAK2抑制剂）、阿布罗替尼（abrocitinib，JAK1特异性抑制剂）或乌帕替尼（upadacitinib，JAK1特异性抑制剂）可改善临床和组织学疾病严重程度。