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《 2025版CSCO结直肠癌指南 》推荐抗血管生成药物用于晚期结直肠癌患者的全线治疗。
（1）大分子抗VEGF单抗一线治疗进展后继续二线跨线治疗是否是最佳治疗选择?
贝伐珠单抗联合方案一线治疗mCRCPFS约8-10个月。
贝伐珠单抗二线跨线治疗的生存获益有限
贝伐珠单抗跨线治疗mCRC可带来生存获益，但获益有限:较单纯化疗PFS改善1.8月，0S改善1.4月(ML18147和BEBYPⅢ期研究)
ML18147研究是一项开放标签Ⅲ期临床研究(N=819)，贝伐珠单抗+化疗二线跨线治疗mCRC，较化疗mOS和mPFS分别延长1.4和1.6个月；mOS:11.2和9.8个月(HR 0.81，95%CI 0.69-0.94 P=0.0062)。
BEBYP研究是一项前瞻性、随机、开放标签、多中心(N=184)临床研究，结果显示：贝伐珠单抗+化疗二线跨线治疗mCRC，较化疗mPFS仅延长1.8个月。
（2）大分子单克隆抗体因独特属性而易诱发免疫反应，产生抗药抗体
目前开发的重组单克降抗体均是以lgG为框架开发。抗体类型可分为IgA、lgD、IgE、IqG和IgM等5种;在人类血清所有免疫球蛋白中，lgG的血清半衰期最长。（贝伐单抗属于人源化抗-VEGF单克隆抗体）
单克隆抗体本身具有免疫原性，能够导致抗药抗体的形成;
抗原改变会影响单抗发挥作用:单克隆抗体与靶抗原结合才能发挥预期的治疗作用，而靶蛋白表达水平改变或蛋白结构/构象变化均会阻碍其与单抗结合，从而丧失预期治疗效果;
影响疗效的其他因素:宿主补体成分、Fcy受体多态性、抗原密度改变、肿瘤负荷改变等
贝伐珠单抗是人源化抗VEGF单克隆抗体,作用靶点为单一的VEGF-A，对VEGF-C/D信号通路无抑制作用。
呋喹替尼是高度选择性抗血管生成药物，精准抑制VEGFR-1.2,3受体的胞内激酶区磷酸化，同时抗肿瘤血管和淋巴管生成。
VEGFR-1,2,3是酪氨酸激醇受体，构成了VEGF家族成员的附着位点。
VEGF与其特异性受体结合后，通过以下机制促进血管生成：
VEGFR 1与激活单核细胞/巨噬细胞以及巨噬细胞的迁移相关；
VEGFR 2与血管生成相关；
VEGFR3 与淋巴管生成相关；
（3）呋喹替尼联合化疗和贝伐单抗联合化疗二线治疗晚期CRC，疗效哪个更好？
（4）贝伐珠单抗一线治疗和二线跨线进展后，三线是否应继续应用贝伐联合治疗?
2025CCN和CSCO指南一致推荐:呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102+贝伐可作为mCRC3L治疗方案。
SUNLIGHT研究是一项开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在确认TAS102联合贝伐单抗对难治性mCRC患者的疗效和安全性。结果显示：相比于TAS102单药组，TAS102+贝伐珠单抗组的中位OS显著延长，两组中位OS分别为10.8个月 vs. 7.5个月，12个月OS率分别为43%和30%；中位PFS为9.3个月和6.3个月。两组患者在DCR和ORR方面也差异显著，分别为76.6% vs. 47%和6.3% vs.0.9%。
既往使用贝伐珠单抗治疗亚组患者:
TAS-102联合贝伐珠单抗VS.TAS 102:mOS为9.0和7.13个月(HR=0.72,95%CI[0.56-0.92])
既往未使用贝伐珠单抗治疗亚组患者:
TAS-102联合贝伐珠单抗VS.TAS 102: mOS为15.14和8.05个月 (HR=0.40, 95%CI[0.25-0.63])
SUNLIGHT研究中既往一线及二线使用了抗VEGF治疗患者接受TAS-102联合贝伐珠单抗对比TAS102单药未能显著提高OS，提示三线应转换持续抗血管生成治疗方案选择。
（5）晚期结直肠癌后线抗血管治疗方案选择顺序:呋喹替尼续贯瑞戈非尼OR瑞戈非尼序贯呋喹替尼？
真实世界研究数据
真实世界研究显示：瑞戈非尼序贯呋喹替尼治疗较呋喹替尼序贯瑞戈非尼治疗具有生存优势，一项研究显示上述两种治疗模式的中位OS分别是15.0个月 vs 8.3个月（P=0.019）（图1），另一项研究显示瑞戈非尼序贯呋喹替尼的中位OS达到28.1个月，同样显著优于呋喹替尼序贯瑞戈非尼（18.4 个月，HR 0.59，P = 0.024）。综合现有的临床试验和真实世界研究数据，瑞戈非尼序贯呋喹替尼已经成为目前证据最为充分的优化治疗顺序。
目前，贝伐珠单抗获批适应症：
转移性结直肠癌：贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶类为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。
复发性胶质母细胞瘤：贝伐珠单抗用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。
肝细胞癌:本品联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者
上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌：贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜患者的一线治疗。
宫颈癌：贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。
贝伐珠单抗在其他瘤种的治疗上是否可以进行跨线治疗，欢迎留言评论？
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