导语：在过去的十年中，学术界和工业界越来越意识到利用核磁共振光谱技术监测分子间相互作用作为药物发现工具的潜力。各种易于测量的核磁共振技术参数使得核磁共振技术在药物发现中的多种应用，包括评估靶标可药性、药效基团鉴定、命中验证、命中优化以及潜在的基于结构的药物设计。
核磁共振光谱
核磁共振光谱通常因其阐明分子结构的能力而受到重视，但其在药物发现中的最大潜力可能在于它可以揭示有关原子级的分子相互作用的信息。核磁共振技术的一个简单参数化学位移对原子的环境高度敏感，通过小分子结合的大分子靶标，因此得出有关小分子是否与靶蛋白或核酸结合，以及该小分子的哪些部分与之相互作用以及该分子的结合部分的信息。
各种易于测量的核磁共振技术参数对核磁共振技术在药物发现过程中的有多种应用，包括评估靶标结合性、药效基团鉴定、命中验证、命中优化以及潜在的基于结构的药物设计。最值得注意的是，在过去的十年中，核磁共振技术展现出其在基于片段的药物设计中实用程序，及一种新型的日益流行的研发策略，其提供从常规到高通量筛选的替代，或支持针对特定药物靶标进行先导性最优化。核磁共振技术还可以用于确定不适合晶体学方法的天然非结构化蛋白或膜蛋白的靶标-配体复合物的低分辨率结构。
基于核磁共振技术的药物发现策略
1、核磁共振技术筛选和命中验证
一种简单的配体结合研究方法，可能是最常用的通过核磁共振技术进行命中鉴定和验证的方法，利用了15N/1H和/或13C/1H中游离和结合的蛋白质/核酸靶标之间的化学位移差异配体或配体混合物滴定后靶标的H二维相关光谱。当知道了共振分配（通常小于30–40 kDa的蛋白质可达到）时，这种方法（也称为化学位移图谱）也可以在结合位点提供粗略但有意义的结构信息。该方法可以扩展到更大的大分子目标，其中氨基酸类型已被选择性标记以降低光谱复杂性，从而将其适用性扩展到大于100 kDa大小的蛋白研究。
使用化学位移作图研究来监测配体结合具有几个优点，最明显的是无需结合特定的分析方法或无需了解该蛋白的功能就可以发现和表征与给定蛋白结合的化合物。其次，如前所述，当与共振分配结合使用时，该方法可以快速提供有关结合位点的信息。当先前已经通过核磁共振技术确定了靶标的结构时，在某些情况下，应该可以通过核质子进动效应型实验快速得出配体与蛋白质的距离，从而可以更精确地确定配体的结合模式。而且，化学位移方法可以说是最可靠的方法之一，当前可用可靠且可重现的配体结合测定。
尽管在适当的结晶条件下，X射线晶体学可以提供有关结合模式的更精确信息，但是该方法无法提供有关复合物解离常数的信息，也不能轻松地用于监测配体结合。但是，像X射线晶体学一样，单个核磁共振技术实验所需的蛋白质量相对较高，因此该技术可以有效地用于测试大型化合物库，因而这些检测方法已在命中验证中得到更广泛的应用。
这种方法不能提供有关复合物解离常数的信息，也不能轻易地用于监测配体的结合。但是，像X射线晶体学一样，单个核磁共振技术实验所需的蛋白质量相对较高，因此该技术可以有效地用于测试大型化合物库。因此，这些检测方法已在命中验证中得到更广泛的应用。
2、核磁共振技术在药物靶标结构表征中的作用
核磁共振技术在基于结构的药物设计项目中的优势在于，即使无法以高分辨率表征受体，它也可以快速传递有关配体结合特性的信息。从本质上讲，尽管X射线晶体学可以说是一种提供原子级结合相互作用的详细图像的高级技术，但核磁共振技术可以提供结合的配体的粗略但有意义的图像，即使无法表征受体也是如此。此外，两个结合片段之间的空间关系还可以通过例如蛋白质介导的配体-配体核质子进动效应或使用顺磁性标记参考化合物的弛豫测量轻松获得。
然而，许多的多结构域蛋白在与多个配体相互作用期间在其组分的组织中显示出相当大的灵活性，并且活性的变构调节对其活性具有相当重要的意义。与在晶体中确定的结构相比，在溶液中确定的结构反映出更多的具体信息，可用于表征可用的动态相互转换。使用弛豫特性和特殊的同位素标记来表征这些相互作用的核磁共振技术方法可以应用于复杂的系统，其中与配体（或已知药物）相互作用的可塑性很明显，例如蛋白质酪氨酸激酶，被广泛认为是重要的药物目标。
在过去的五年中，固态核磁共振技术作为一种确定蛋白质结构的潜在替代方法出现了，特别是对于以前不易分析的样品，例如天然膜、原纤维和细胞骨架复合物。最近，一种钾离子通道-毒素复合物的模型中，各个原纤维和其它受体-激动剂复合物已有报道，表示出在该领域的进步。
结语：尽管存在许多成功的药物发现的例子，这些例子完全是通过基于核磁共振技术的方法来启动的，但很明显，与任何其他技术一样，当单独应用这些方法时，它们不可能完全有效。核磁共振技术在药物发现过程中的成功实施通常基于药物化学、计算方法和生物学的早期有效整合。根据这些观察结果对未来的科学家进行培训可能是这些问题的长期解决方案。
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