续上期（连载第17期）：
上期主题：肿瘤浸润淋巴细胞疗法
本期主题：肿瘤新抗原特异性杀伤细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法
本期为长篇科普文章《肿瘤免疫治疗的故事》连载的第18期。具体说是《肿瘤免疫治疗的故事》的第三回、第二章的第四节和第五节。
只讲故事，不谈治疗！
这是本文知识性、趣味性所在！
4、肿瘤新抗原特异性杀伤细胞疗法
在聊到肿瘤的免疫治疗时，一般会出现肿瘤新抗原（Neoantigens）的概念，那么肿瘤新抗原到底是指什么呢？
先来明晰肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）和肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens，TAA）这两个概念。
TSA是癌细胞特有或只存在于某种癌细胞而不存在于正常细胞的抗原，包括致癌病毒整合进基因组产生的抗原和突变蛋白产生的抗原。同时，由于是癌细胞新产生的抗原，故而也被称作肿瘤新抗原。
TAA是癌细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是含量在细胞癌变时明显增高。一般做体检时检测的癌胚抗原（CEA）和肝癌辅助诊断血清标志物甲胎蛋白（AFP）属于此类抗原。
细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，简称Tc或CTL，也称杀伤性T细胞）能够被癌前病变细胞以及癌细胞基因突变所产生的肿瘤新抗原所激活，产生一类特殊的细胞毒性T淋巴细胞，我们把这类特殊的细胞毒性T淋巴细胞称之为肿瘤特异性抗原细胞毒性T细胞（tumor neoantigen-specfic CTL，简称naCTL）。
这些CTL细胞通过表面的蛋白受体TCR可以精准识别携带特异性新抗原的肿瘤细胞，在粘附分子的辅助下与肿瘤细胞紧密接触分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素等细胞毒性物质，作用并彻底裂解癌细胞。完成杀伤后的CTL细胞可以与裂解的癌细胞分离，对其他癌细胞再次发动攻击。
打个比方，naCTL细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素，因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。当它发现一个可疑细胞时，会迅速检查这个细胞身上是否具备“坏细胞”的特征。一旦确认，naCTL细胞会紧紧黏附住“坏细胞”，并向其注入细胞毒素（一种有毒蛋白）杀死它们，然后马不停蹄地继续寻找下个目标。
但是人体中只有万分之一的T细胞能够被激活形成naCTL细胞，使得自体产生的naCTL细胞数量极为稀少。当人体中肿瘤细胞数量较多时，仅依赖自体的naCTL细胞远不足以消除肿瘤疾病隐患。通过查找、比对、提取、培养naCTL细胞，在体外大量扩增后回输，可以快速补充人体自身naCTL细胞数量和活力的不足，对肿瘤细胞进行精准杀伤和彻底清除，从而起到快速、精准治疗肿瘤疾病的目的。
精确筛选肿瘤特异性抗原（NA），是naCTL细胞治疗的前提。而精准筛选naCTL细胞的前提，在于拥有样本巨大且覆盖面广的肿瘤特异性抗原大数据库。
naCTL治疗以全美杰出的医学院——贝勒医学院（Baylor College of Medicine，BCM）、美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）和全美顶级的癌症研究中心——南加州大学诺里斯综合癌症中心（The USC Norris Comprehensive Cancer Center & Hospital）为技术依托。
这三家单位，历时30年，采集70万例亚洲人群肿瘤特异性抗原样本，样本范围覆盖90%以上亚洲人种高发肿瘤，结合高通量测序技术及大数据分析，创建了世界唯一的、最完整的亚洲人群肿瘤特异性突变抗原样本库，以及几乎涵盖人类全部已知肿瘤特异性突变抗原数据库的分子比对技术，并在此基础上实现了可以精准识别并清除癌细胞的新技术——肿瘤特异性抗原T细胞治疗（naCTL）。
由于肿瘤患者长期处于抗肿瘤免疫水平低下状态，导致身体中naCTL细胞数量减少，或者体内的naCTL细胞一直处于持续清除癌细胞的状态，引起细胞活性和杀伤能力降低。通过与肿瘤特异性抗原大数据库的比对，精准筛选naCTL细胞。naCTL细胞通过表面的蛋白受体（TCR）特异性识别并接触癌细胞表面的抗原，精准识别出癌细胞。
肿瘤特异性抗原T细胞疗法（naCTL）使用过程大致如下：
精准检测：采集静脉血并将血样样本与肿瘤特异性抗原大数据库进行数据比对，通过比对送检样本与数据库数据，能够精准识别患者体内的癌细胞特异性新抗原情况。
细胞分离：结合肿瘤特异性抗原大数据库，从外周血中分离筛选出人体自身的naCTL细胞，作为细胞制备的基础。
细胞制备：将筛选出的naCTL细胞进行培养、扩增、检测，确保扩增后的naCTL细胞达到回输数量和活性，并将naCTL细胞制备成细胞回输悬液。
细胞回输：通过静脉注射的方式将naCTL细胞分次回输至人体内，naCTL细胞进入人体后直接识别和清除癌细胞。
naCTL的查找、比对、分离、
扩增，使用目前国际上最为先进的细胞识别和扩增技术，适用于几乎所有肿瘤病种，如肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肠癌、肾癌、前列腺癌、脑癌等癌细胞的识别和清除。
肿瘤特异性抗原T细胞疗法（naCTL）可以精准识别和清除游离在血液和组织中的癌变细胞，不会伤害人体正常细胞。naCTL细胞进入人体后快速识别癌变细胞，接触并释放细胞毒性物质直接将其裂解，杀伤快速和彻底。该技术特异性识别和清除表达突变新抗原的癌细胞，不区分癌种，可对绝大部分肿瘤疾病产生治疗功效。由于使用的是从患者自身体中直接分离出来的自体免疫细胞，在治疗过程中不会引起患者的免疫排斥反应。
5、嵌合抗原受体T细胞疗法
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）是基于免疫的抗肿瘤过继细胞疗法，是除了细胞因子、肿瘤疫苗、免疫检查点阻断，溶瘤病毒外的热门新兴肿瘤免疫疗法。
在嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor-T，CAR-T）疗法问世之前，曾经出现过T细胞受体（T CellReceptor，TCR）疗法。TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR，回输到患者体内从而杀死癌细胞的治疗方法。
TCR是T细胞表面的特异性受体，与CD3结合形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别癌细胞，引导T细胞杀死癌细胞。TCR疗法在黑色素瘤治疗上取得了突破性进展，同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。
CAR-T的原理与TCR疗法相似，通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死癌细胞。CAR是T细胞表面的嵌合抗原受体，能够以非MHC限制性的方式识别癌细胞。CAR的作用机制是利用基因工程技术修饰T细胞，使其能够特异性识别并杀死癌细胞。
目前，过继细胞免疫治疗已经成为肿瘤免疫治疗的主要方式之一。其中，利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）治疗技术发展迅速，显示出良好的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继性细胞免疫治疗提供了新的有效解决方案。近些年，过继细胞免疫治疗争议较大，尤其是“魏则西事件”，一度将过继细胞免疫疗法推到了风口浪尖，当然，业内人士对过继细胞免疫疗法注入了更多的期待！
本期只是对嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）做一个简介，在下一期将详细讲述CAR-T的精彩故事。
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