随着新冠疫情将mRNA技术带入大众视野，而同属小核酸药物的反义寡核苷酸（ASO）在mRNA火爆之前就已获得成功。反义寡核苷酸是一种单链寡核苷酸分子，单链，又被定义为化学合成的寡核苷酸，通常包含15-25个核苷酸。其进入细胞后在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合，抑制靶基因的表达的效果。

ASO具有广泛的应用，在阻断mRNA翻译、沉默靶miRNA、核酸酶H介导降解、外显子跳跃、竞争性抑制miRNA等领域均有较好的表现，其中靶向核酸酶H介导的降解目前表现效果最佳。受新冠肺炎疫情的影响，mRNA技术得到快速发展，全球小核酸药物市场规模也随之不断扩大，预计到2025年全球小核酸药物市场规模将达到112亿美元，而ASO药物作为其重要组成部分，市场规模也随之扩大，在2020年达到26亿美元。在药融云全球数据库中可以看到，当前全球中约有10款ASO药物上市，主要给药方式为皮下注射、静脉注射、玻璃体注射、髓鞘内注射，适应症有CMV视网膜炎、成人hATTR、纯合子型家族性高胆固醇血症（HOFH）罕见病、杜氏肌营养不良症（DMD）、治疗脊髓型肌萎缩症（SMA）、家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。目前，ASO药物已有8款获批上市。以下将针对这8款药物进行罗列与简要分析：

1、FORMIVERSEN

Fomivirsen由Inois和诺华合作研发，于1998年获FDA批准上市，治疗巨细胞病毒视网膜炎（CMV），是第一个获批上市的反义寡核苷酸药物。虽然fomivirsen是第一个上市的反义寡核苷酸药物，但在市场方面并未获得相应的成功。由于高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）的发展，CMV病例数急剧减少。诺华分别于2002年和2006年，在欧洲和美国停止销售该药。

2、MIPOMERSEN

MIPOMERSEN是由法国赛诺菲旗下的健赞公司开发用于治疗遗传性胆固醇代谢紊乱的药物。2013年1月29日FDA批准在美国上市,商品名为Kynamro。该药为注射剂,每周注射一次即可,也可以和其他降脂药物一起合用,治疗罕见的高胆固醇疾病纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。

3、INOTERSEN

Tegsedi（inotersen）是一种靶向转甲状腺素蛋白的反义寡核苷酸，用于治疗成人遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病变。遗传性运甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性是由TTR基因突变导致的一种可遗传退行性疾病，表现为外周感觉神经病变、自主神经病变和或心肌病。近日研究人员考察了2‘-O-甲氧基乙基修饰的反义核苷酸药物Inotersen对该疾病的治疗效果。Tegsedi（inotersen）旨在阻断 TTR 蛋白的产生，TTR 蛋白的慢慢积聚会导致该疾病患者感觉，运动和自主功能障碍。

总计172名患者参与研究，其中治疗组112人，对照组60人，139人(81%) 完成研究。Inotersen治疗的效果显著，治疗后66周，较对照组，Inotersen组mNIS+7最小二乘平均变化减少19.7，QOL-DN得分减少11.7。症状改善效果与疾病分期、突变类型或心肌病症状无关。Inotersen治疗组5名患者死亡，最常见的严重不良反应是肾小球肾炎和血小板减少，其中1名患者死于4级血小板减少，随后所有患者均接受血小板计数监控。研究认为Inotersen可改善遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的神经系统功能和生活质量。

4、ETEPLIRSEN

Eteplirsen由University of Western Australia最先研发，并授权给Sarepta Therapeutics，分子式为C364H569N177O122P30，分子量为10305.7道尔顿，结构中包含30个碱基序列、39个吗啉环、1个哌嗪环，是磷酰二胺吗啉代寡聚体(PMO)亚类的反义寡核苷酸。

从药融云全球数据可以看到，Eteplirsen是FDA批准的首款DMD药物，但审批决定不是建立在严格的科学数据基础上，如临床数据偏少、临床试验设计不合理，13个病人的数据现实对比48周的样品和基准样品，dystrophin蛋白仅提高到正常的0.22%到0.32%左右，并且在患者家属施压的前提下才获批上市，因此，Eteplirsen绝对称得上是FDA新药批准史的个例。

5、NUSINERSEN

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种致命的遗传性罕见病，是由运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病，而nusinersen作为一种反义寡核苷酸（ASO），用于治疗由染色体5q突变引起的脊髓性肌萎缩症。染色体5q突变会导致生存运动神经元（SMN）蛋白出现缺陷，nusinersen能够阻止缺陷蛋白的合成，并促进完整SMN蛋白的产生，从而维持运动神经元的活性。

6、GOLODIRSEN

Golodirsen由Sarepta Therapeutics研发，经美国FDA加速批准于2019年12月12日上市，用于治疗确诊为发生53外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）的患者。据估计，约8％的DMD患者有此突变。Vyondys 53®是一款种反义寡核苷酸，通过靶向肌营养不良蛋白而发挥作用。从药融云全球数据库可以看到Vyondys 53®获FDA授予的孤儿药资格、优先审批和快速通道资格。Vyondys 53®的加速批准是基于在Exondys 53®治疗的DMD患者中观察到了骨骼肌肌营养不良蛋白增加的替代终点。

7、VOLANESORSEN

Volanesorsen由Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics研发，药融云全球数据库可以看到，其于2019年5月3日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Waylivra®。Waylivra®是一种反义寡核苷酸药物，获批作为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法，这些患者患有遗传性FCS，并且有高风险出现胰腺炎并发症，对饮食控制和甘油三酯降低治疗的反应不良。这是欧盟批准的唯一一个可以用于FCS患者的治疗药物，也是全球首个获批的FCS治疗药物。

8、CASIMERSEN

Amondys 45 （Casimersen）SRP-4045 是一种磷酸二酰胺吗啉寡聚物，是外显子跳跃疗法，在DMD患者中，DMD基因中出现的基因突变，片段丢失或者扩增，导致抗肌萎缩蛋白的合成过早中断，生成的蛋白无法与肌肉细胞中的其他蛋白结合，丧失其正常功能。外显子跳跃疗法的原理是通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，跳过让蛋白合成过早中断的基因变异，这一策略生成的抗肌萎缩蛋白虽然比正常蛋白要小一些，但是保留了大部分与其他蛋白结合的结构域，因此仍然可以行使蛋白的部分正常功能。

从药融云全球数据库可以看到，美国FDA于2021年02月25日批准 Sarepta Therapeutics公司开发的反义寡核苷酸疗法Amondys 45（casimersen）上市，用于治疗外显子45跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）患者。Amondys 45成为继Exondys 51(eteplirsen)和Vyondys 53(golodirsen)之后，第3个在美国获批的 RNA外显子跳跃突变DMD的反义寡核苷酸疗法。