CheckMate-915、CheckMate-451、CASPIAN、MYSTIC、NEPTUNE、CheckMate-651、EAGLE、KESTREL。
1. 黑色素瘤
2. SCLC
3. NSCLC
4. HNSCC
5. 结语
1、 黑色素瘤
IIIB/C/D期或IV期黑色素瘤患者辅助治疗（O药+Y药 VS O药）
2020年10月02日，BMS宣布CheckMate-915试验中O药+Y药 VS O药的RFS（无复发生存率）的改善没有统计学意义。这项试验的失败说明在黑色素瘤辅助治疗中，O药+Y药并没有比单独O药更好。但并不能完全否认Y药在黑色素瘤辅助治疗中的地位，O药和Y药均获批了单药用于此适应症，虽然O药是头对头打败了Y药（CHECKMATE-238），但CHECKMATE-238里PD-L1≥5%的患者占34%。
同时CheckMate-915里，试验的设计（剂量和药物暴露的差异）可能会导阴性结果的出现，首先Y药的剂量/频率为1mg/kg Q6W，远低于晚期黑色素瘤（3mg/kg Q3W）和单药辅助治疗黑色素瘤（10mg/kg Q4W）。然后，联合组的中位治疗持续时间和累计O药剂量（7.6个月和3840mg）远低于单药组（11.1个月和6240mg），造成这样的原因可能与这两组的因AE导致的停药率有关（32% VS 10%）。
小结：这项试验的失败原因归根结底是由于Y药毒副作用而限制了它的剂量导致疗效不足。
2、SCLC
一线含铂化疗后无进展的ES-SCLC的维持治疗O药+Y药 VS O药；O药 VS 安慰剂）
2018年11月26日，BMS宣布CheckMate-451试验中O药+Y药 VS 安慰剂未达到OS的主要终点。在之后的ELCC 2019大会上也公布了O药 VS 安慰剂同样未达到OS终点。
这项试验与PD-L1抑制剂T药和I药获批的治疗1L ES-SCLC不一样，T药和I药贯穿了整个诱导期与维持期，而CheckMate-451仅仅在维持期里加入了免疫治疗，可能由于SCLC的癌细胞较短的扩增周期，延后使用免疫疗法是导致CheckMate-451试验失败的原因。
小结：ES-SCLC对铂类化疗的缓解迅速但十分短暂，仅在维持期里加入免疫疗法并不能延长OS，这里的免疫疗法不仅包括PD-1，也包括CTLA-4，可能换成PD-L1也是同样的结果。
1L ES-SCLC（I药+tremelimumab +铂化疗 VS 铂化疗；I药+铂化疗 VS 铂化疗）
2020年5月29日，阿斯利康宣布CASPIAN试验中的I药+tremelimumab +铂化疗与单独化疗相比，OS未达到统计学显著性。
小结：和CheckMate-915有点相似，多加了一个CTLA-4药物反而没改变甚至更差，这里的原因可能归咎于AE导致停药率较高而减少了所有药物暴露时间，所以OS也得不到显著改善。CASPIAN试验里三联、二连和化疗组的停药率分别为21%、10%和9%。
3、NSCLC
1L NSCLC（I药+tremelimumab VS 化疗；I药 VS 化疗）
2018年11月16日，阿斯利康宣布MYSTIC试验中PD-L1≥25%的人群中虽然改善OS，但未达到统计学显著性。
小结：目前在1L NSCLC的不限条件的适用人群里，O药和K药都得和化疗联用，还没出现“去化疗”的免疫疗法。这项试验里给出了一个探索性启示，在bTMB≥20 mut/Mb的人群中，双免疫组、I药组和化疗组的mOS分别为21.9个月、12.6个月和10.0个月，为后续寻找更适合免疫疗法的人群提供了方向。
1L NSCLC（I药+tremelimumab VS 化疗）
2019年8月21日，阿斯利康宣布NEPTUNE试验未达到改善OS的主要终点。
小结：这项试验的主要终点是bTMB≥20 mut/Mb的人群OS，在MYSTIC试验看到希望，然而却败走NEPTUNE试验，具体原因还得继续探索。
4、HNSCC
1L HNSCC（O药+Y药 VS 西妥昔单抗+铂类+氟尿嘧啶EXTREME组）
2021年7月16日，BMS宣布CheckMate-651试验的主要终点OS没有达到统计学意义。
目前HNSCC的1L疗法里的免疫疗法仅获批了K药（单药治疗PD-L1≥1%人群，联合铂化疗和氟尿嘧啶治疗所有人群）。同时HNSCC是一种较为奇特的癌种，在1L HNSCC疗法里，免疫疗法与化疗相比，ORR和PFS都不占优势，但是获益患者的获益时间更加持久，体现在mDOR和mOS里。
CheckMate-651试验CPS≥20的患者里，O药+Y药组的mOS达到了历史最长的17.6个月，EXTREME组为14.6个月（HR为0.78，p=0.0469），高于KEYNOTE-048试验里的EXTREME组10个月左右水平。两组的mOS都这么高且试验失败的原因很可能是由于当下的标准护理改变了，患者疾病进展后，后续使用免疫疗法的比率很高，EXTREME组中的46%患者接受了后续免疫治疗，而O药+Y药组则为8%。
小结：由于HNSCC这个癌种的特性，免疫组的患者大多数早早的进展去接受后续治疗，而后续治疗又一大部分是免疫治疗，这就导致当下要进军1L HNSCC疗法，得在试验设计上多加考虑了。
2L HNSCC（I药+tremelimumab VS 化疗；I药 VS 化疗）
2018年12月7日，阿斯利康宣布EAGLE试验的I药单药和I药+tremelimumab组合，与化疗相比，未达到改善OS的主要终点。
小结：2L HNSCC里目前仅O药和K药获批，PD-L1抑制剂均以失败告终。
1L HNSCC（I药+tremelimumab VS EXTREME方案；I药 VS EXTREME方案）
2021年2月5日，阿斯利康宣布KESTREL试验未达到改善OS的主要终点。
小结：1L HNSCC里目前仅K药获批，O药及PD-L1抑制剂均以失败告终。
结语
免疫疗法与非免疫疗法在肿瘤治疗中相比，有一个特征，就是能从免疫疗法中获益的患者，他们的生存期往往更长，即使mOS没统计学差异，但12个月和24个月的OS比率往往比非免疫疗法组的要高。同时，免疫疗法在那些进展十分快速的癌症往往试验失败率也更高，如这里提到的SCLC和HNSCC，可能因为缺乏足够的药物暴露时间与剂量来充分动员体内免疫系统。
在经典的免疫检查点假说里，PD-（L）1通路是耗竭肿瘤微环境中的效应T细胞，PD-（L）1抑制剂直接作用于“武器”效应T细胞。CTLA-4通路是限制外周初始T细胞的激活，CTLA-4抑制剂作用于初始T细胞后，后续经过活化、增殖和分化形成“武器”效应T细胞等一系列复杂过程才能发挥杀伤肿瘤的作用。也许基于此，PD-（L）1抑制剂起效更为快速，而CTLA-4抑制剂起效稍微慢了点，导致错过了不少试验终点，在CHECKMATE-238试验（O药 VS Y药），虽然O药在4年RFS打败了Y药，但在4年OS率两者是无差别的。
所以老一代CTLA-4抑制剂由于AE的关系，导致药物暴露时间与剂量都不足，错失了很多试验，一旦给予新一代CTLA-4抑制剂足够的药物暴露时间与剂量，它们的OS是不差于PD-（L）1抑制剂的，同时也不受限于肿瘤PD-L1的表达情况。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
丰硕创投
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