引言
我们知道，目前上市的大部分小分子药物都靶向蛋白质靶点，但蛋白靶向药物的研究一直受到目标蛋白”不可成药“或者”难成药“的掣肘。在这种情况下，不少研究者开始把目光转向了广阔的RNA领域。有观点认为，RNA靶向药有望成为继小分子药物、抗体药物之后新药的第三次浪潮。
“可转录的RNA比翻译的蛋白质更多，包括非编码RNA都可能是新靶点。"专注靶向RNA疗法领域的公司Arrakis的创始人兼CSO Jennifer Petter曾说。非编码RNA在人类基因组中占比高达70％，这为开发新型疗法带来了巨大的机遇。
无论未来发展如何，mRNA技术凭借着疫苗的东风已经进入大众视野。而靶向RNA小分子药物的研发，也并非没有可喜的开端。全球第一款上市的靶向RNA的小分子药物Evrysdi（Risdiplam），由PTC Therapeutics、非营利组织SMA Foundation 和Roche三方联合开发，于2020年8月获FDA批准。Evrysdi是一款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物，是全球第一个被批准作为RNA剪接修饰的小分子制剂。
随着RNA靶向药物的兴起，相应的技术开发也引起了研究人员的关注。
目前的研究发现，存在多种类型的RNA（包括mRNA、miRNA和长链非编码RNA等）与各种疾病的发病机制有关。过去，研究人员常使用反义寡核苷酸 (ASO) 和小干扰 RNA (siRNA) 来靶向降解 RNA，虽然这类药物目前也有在临床上使用的案例（例如Patisiran、Inotersen、Nusinersen等），但不可忽视它们仍然存在细胞摄取差、组织特异性递送低（肝和肾除外）、内体逃逸差以及在某些情况下特异性毒性的问题。因此，开发可以靶向RNA又不受寡核苷酸疗法限制的新方法，是未来开发靶向RNA药物的重中之重。
RIBOTACs
近期，来自Scripps研究所的研究团队在Journal of the American Chemical Society上发表了一项最新研究。该团队利用一种被称为核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）的小分子药物技术，将一款酪氨酸激酶抑制剂改造成了靶向RNA的小分子降解剂，并在动物试验中取得了抑制了肿瘤增长的成果。
但这项技术并不是Scripps研究所团队的首创。2018年，美国斯克里普斯研究所的Matthew D. Disney及其团队开发出一种基于小分子的工具，这种方法作用于RNA上，可以选择性地剔除某些基因产物。相关研究结果于2018年5月24日在线发表在Journal of the American Chemical Society，论文标题为“Small Molecule Targeted Recruitment of a Nuclease to RNA”。
这项技术的创新之处在于将一种经设计后能够特异性结合RNA的分子，与常见的RNA降解酶结合在一起，这种小分子/酶复合物结合目标RNA后，就可以通过正常的RNA酶的降解作用将RNA降解。Disney将这种技术命名为RIBOTAC，即“核糖核酸酶靶向嵌合体（ribonuclease-targeting chimeras）”的缩写。听起来是不是很耳熟？是的，该技术的原理与PROTAC类似，连命名也是一脉相承接。PROTAC利用的是泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）对靶蛋白进行降解。PROTAC分子一端与靶蛋白结合，另一端与E3连接酶结合形成三元复合物，使靶蛋白泛素化，之后被细胞内的蛋白酶体降解。而解离的PROTAC 分子可以继续结合下一个靶蛋白。
和靶向蛋白药物面临的问题一样，基于RNA结构的靶向技术有其局限性，因为并不是所有的分子结构都是功能性的，即使筛选出一种可结合的小分子，也可能不会产生任何生物效应。RIBOTAC和PROTAC都在这方面解决了靶向RNA/蛋白药物开发的难题，靶向嵌合体与目标RNA/蛋白结合的一端仅仅只需要对靶点做一个标记，降解目标RNA/蛋白分子的步骤，将由招募的RNase/蛋白酶体来完成。因此利用RIBOTAC和PROTAC开发的靶向药物，不再要求小分子结合目标的功能位点。
RIBOTAC利用细胞内源性的核酸降解机制局部消除目标RNA，而不是简单地进行结合和抑制，对于遗传性疾病的治疗有更大的改善作用。
（PROTAC和RIBOTAC的机制对比 图源：[2]）
RIBOTAC技术对于未来开发靶向RNA疗法和需要调控RNA的实验研究都很有意义。
文献来源：
[1] Reprogramming of Protein-TargetedSmall-Molecule Medicines to RNA by Ribonuclease Recruitment. J. Am. Chem. Soc. | https://doi.org/10.1021/jacs.1c02248
[2] RIBOTACs: Small Molecules Target RNA for Degradation. Cell Chemical Biology | https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2019.07.015
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