先声药业的创新药管线可分为三大领域：中枢神经领域、自身免疫病领域和肿瘤领域。我们在上一篇文章《先声药业的必存和必先新竞争分析》中分析了其中枢神经领域创新药必先新的竞争格局，下面我们接着看看其自免和肿瘤创新药管线竞争态势如何。
1.
自免创新药管线
（1）艾得辛®（艾拉莫德片）——RA适应症销售额已达峰，未来增长看能否获批新适应症（原发性干燥综合征）
艾得辛为先声药业自主研发的全球首个治疗活动性类风湿关节炎（RA）的小分子药物，于2011年中国上市，是一种新型的 DMARDs。此外，全球还有一款艾拉莫德上市药物——卫材的Careram，于2012年日本上市，仅在日本销售），没有其他在研药物。Careram在日本的销售额为：2019年3.58亿元、2020年4.36亿元，2021第一季度1亿元。艾得辛2017-2019年的销售额分别为：1.59亿元、2.91亿元、5.20亿元，年复合增长率为80.9%，放量是因为艾拉莫德自2017年被纳入国家医保药品目录。不过， 2020年上半年艾得辛销售额为3.89亿元，2021年上半年艾得辛合并其他自免药物的销售额为3.17亿元，由此看出艾得辛在这一适应症上销售额已达峰。
此外，先声药业还在开展艾得辛治疗活动性原发性干燥综合征（pSS)的II期试验。我国RA患病率约为0.3%，pSS患病率约为0.3~0.7%(来源：先声药业官网)。目前，全球尚没有药物获批pSS的适应症。国内pSS适应症竞争格局中，进度最快的药物处于临床II期，分别是先声药业的艾得辛、诺华的LOU064 明胶硬胶囊和荣昌生物的泰爱（泰它西普）。艾得辛在pSS适应症上的研发进度靠前，且有多项临床数据显示艾拉莫德能有效改善pSS患者疾病活动度及各项指标，安全性良好。若艾得辛能攻克这一新的适应症，将获得新的销售增长动力。
（2）恩瑞舒®（阿巴西普注射液）——尚未入医保，且竞品多，竞争激烈
恩瑞舒为治疗中重度活动性类风湿关节炎的药物，靶点为CD80、CD86、CTLA4。这款药物引进自BMS，2005年已在美国上市，2020年8月在中国上市，先声药业负责其中国市场商业化和推广，按净销售额支付提成。先声药业2021年半年报披露，艾得辛、恩瑞舒等自免药物组合的销售额为3.17亿元。依照往年艾得辛的销售额数据，该组合绝大部分销售额由艾得辛贡献。恩瑞舒初期销售额并不理想。目前为止恩瑞舒还未被纳入国家医保药品目录，月均治疗费用约6000元。相比之下，同样用于治疗中重度活动性类风湿关节炎的已被纳入国家医保药品目录的恩利、修美乐和类克价格亲民得多。此外，恩瑞舒面临竞争激烈——国内依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗原研和生物类似药不胜枚举，市场规模不容乐观。
（3）SIM0295/SIM1909-13（URAT1抑制剂）——研发进度靠前，且适应症市场规模大，有潜力
SIM0295用于治疗痛风伴高尿酸血症，引进自JW Pharmaceutical，先声拥有中国大陆开发、商业化权益。目前合作方JW公司已完成IIb期临床。SIM0295在中国的III期临床试验已受理。同靶点创新药中，先声药业的SIM1909-13进度排在第三位。
图1 国内URAT1抑制剂竞争（绿色部分为失败例子，来源：CDE，clinical trials，丰硕创投整理）
根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》显示，中国高尿酸血症总体患病率为 13.3%，痛风为 1.1%，患者超1亿。URAT1抑制剂被证明对痛风有效，不过国内常用的苯溴马隆存在严重肝毒性，2003年在美国和几个欧洲国家已退市。而治疗痛风的其他常用药物，如黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他在临床中表现出增加不良心血管事件风险。中国高尿酸血症和痛风患者对高效安全的降尿酸药物仍然有迫切的需求。
URAT1抑制剂的市场前景还可以透过以下几个事件感受一下：事件一，2012年6月，阿斯利康宣布以12.6亿美元收购Ardea Biosciences，主要因为该公司的2个URAT1抑制剂——Lesinurad和Verinurad。事件二，卫材2020年2月从Fuji Yakuhin引进Dotinurad的中国权益。事件三，Dotinurad于2020年5月在日本上市后，2021年8月，卫材和Fuji Yakuhin再次签订协议，卫材将其权益扩大到中国、印度尼西亚、马来西亚、缅甸、菲律宾和泰国。
综上，SIM1909-13如能研发成功，有潜力成为大单品。
（4）SIM0335（IL-17A外用小分子）——银屑病外用靶向药不好研发，预期要看进一步数据
SIM0335是一款用于治疗轻至中度斑块状银屑病的外用候选药物。据先声药业2021中报，SIM0335处于I期临床试验，于2021年3月30完成首例患者入组。我们在前文《银屑病靶向药现状及研发前沿》中提到，轻至中度斑块状银屑病的外用药具有很大的市场规模。不过SIM0335尚属于早期开发阶段，且有2个强有力竞争对手有靶向AhR的本维莫德乳膏和靶向PDE4的roflumilast乳膏摆在它面前。SIM0335的预期如何还要看进一步数据能否达到竞争对手的效果。
2.
肿瘤创新药管线
（1）恩度®（重组人血管内皮抑制素注射液）——目前在NSCLC中的份额逐渐被压缩，未来很可能获批扩大联合用药范围和扩展新适应症（恶性胸腹腔积液），有潜在增长动力
恩度靶向血管生成通路，是全球唯一一款上市的重组人血管内皮抑制素。此外，全球仅有2条重组人血管内皮抑制素在研管线，都处于II期，分别属于Alchemgen和广州达博生物。恩度于2005年获NMPA批准上市，适应症为联合长春瑞滨加顺铂化疗方案用于治疗初治或复治Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）。恩度自2017年被纳入国家医保药品目录，2017-2019年销售额分别为6.69亿元、8.56亿元、11.36亿元，2020年上半年销售额为3.88亿元（下滑）。近年来，NSCLC的治疗技术迅速发展， 针对PD-(L)1、EGFR、ALK、KRAS、MET、RET的靶向药物陆续获批，尤其2018年后O药、K药等进入中国市场，恩度在NSCLC中的份额逐渐被压缩。
为了改善这一局面，先声药业开展了恩度联用含铂两药化疗治疗晚期转移性NSCLC的I期临床试验，试图将恩度在NSCLC上的应用从仅限联合长春瑞滨加顺铂，扩大到联合含铂双药化疗（包括吉西他滨联合顺铂、培美曲塞联合顺铂等）。
此外，恩度联用顺铂治疗恶性胸腹腔积液的临床试验也已经到III期。除恩度外，国内没有治疗恶性胸腹腔积液的管线进入临床。临床上初诊为肺癌的患者，70~75%为中晚期。恶性胸腹腔积液是中晚期肺癌患者的常见合并症，从确诊开始，中位生存期仅3~12个月。常规的穿刺置管引流治标不治本。基于一项腔内应用重组人血管内皮抑制素±顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究的结果，《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》推荐，伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，可以在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素。
恩度未来很有可能在NSCLC上扩大联合用药范围，以及获批治疗恶性胸腹腔积液这一新适应症。
（2）中人氟安®（5-氟尿嘧啶植入剂）——销售峰值已现，且暂时没有下一步开发计划
中人氟安是一种化疗药，于2003年获NMPA批准上市，目前适应症有食管癌、结直肠癌、胃癌。2017-2019年销售额分别为1.16亿元、1.15亿元、1.28亿元，2020年上半年销售额为0.57亿元。中人氟安不属于国家医保药品目录，且不容易作为氟尿嘧啶注射液（甲类医保药）的替代品，销售峰值已现。
(3)恩沃利单抗（PD-L1单抗）（皮下注射）——同适应症中，国内第二个获得NDA受理，预计上市头几年销售额不错，不过很快竞争会越来越激烈。PS：先声药业在这其中的权益是收取推广服务费
恩沃利单抗由康宁杰瑞自主研发，它的商业化合作为——康宁杰瑞供应恩沃利单抗，先声药业负责其在中国大陆的商业化推广，思路迪按照先声药业的指令向相关客户销售恩沃利单抗，而先声药业收取推广服务费。恩沃利单抗的收益中，康宁杰瑞和思路迪医药按照双方议定的比例分成。
恩沃利单抗目前处于上市申请受理阶段，适应症为治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期结直肠癌、既往至少一线标准治疗失败的MSI-H晚期胃癌，以及其他既往至少一线标准治疗失败的DNA错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤。
该项申报是基于KN035单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的Ⅱ期关键临床试验数据。该临床试验入组患者中，63%为结肠癌患者。下面我们对比一下恩沃利单抗和其他三种全球已获批疗法对经治的MSI-H/ dMMR结直肠癌患者的有效性和安全性。
图2 恩沃利单抗与K药、O药、O药＋I药治疗MSI-H/ dMMR结直肠癌对比（来源：label，期刊，康宁杰瑞推介材料，丰硕创投整理）
几组试验的患者基线有一定差异，我们做个粗略对比。单药有效性比较，接受O药和恩沃利单抗的患者得到缓解的比例较K药增加，中位无进展生存期延长，但是持续缓解效果稍弱于K药。单药安全性比较，恩沃利单抗安全性较高，没有出现O药和K药的免疫相关肺炎、结肠炎的不良反应，也没有出现O药的神经系统毒性。此外，在此适应症上，O药联用Y药的疗法也已经获批，mPFS和ORR数据十分亮眼，美中不足的是毒性也随之加大。恩沃利单抗未来在联合用药上也有很多可能，且皮下注射的给药方式也改善用药依从性。
国内同适应症竞争中，目前仅K药于今年6月15日获批，恩沃利单抗第二个获得受理NDA，复宏汉霖的斯鲁利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、乐普生物的普特利单抗紧随其后，尚未看到信达、君实和恒瑞的PD-（L）1药物在此适应症上的进展。2015年癌症统计报告数据显示：我国每年新发MSI-H型肿瘤患者约30万人，MSI-H型结直肠癌发生率约为4.5~25.3%。参照其他PD-（L）1药物在别的适应症上的表现，若恩沃利单抗顺利成为此适应症国内第二个上市的药物，附加先声药业的商业化能力，它会有不错的销售额。不过先声药业的推广服务费如何收取尚不清楚，加上国内PD-（L）1药物众多，未来面临的竞争也会越来越激烈。
（4）Trilaciclib（CDK4/6抑制剂）——Trilaciclib会在中国抢得预防ES-SCLC治疗中骨髓抑制适应症的先发优势，并且暂时无其他CDK4/6抑制剂跟随此适应症，同时还具备其他更多的潜能，未来大有可为
这款药引进自G1 Therapeutics，先声药业拥有大中华区开发和商业化权益。Trilaciclib目前在中国开了3个III期临床，适应症为（1）在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中预防性使用，预防化疗引起的骨髓抑制；（2）一线或二线接受吉西他滨和卡铂化疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（CTR20211653）；（3）接受FOLFOXIRI/贝伐珠单抗治疗的错配修复完整/微卫星稳定 (pMMR/MSS) 转移性结直肠癌（CTR20211298）。
Trilaciclib（COSELA）在接受卡铂联合依托泊苷或拓扑替康治疗的ES-SCLC中预防性使用这一适应症已经于2021年2月在美国获批，是全球唯一一种多线化疗的骨髓保护剂。在一众CDK4/6抑制剂争夺乳腺癌市场的时候，Trilaciclib作为后来者选择了ES-SCLC这项适应症是个明智之举。ES-SCLC的人数大约是非小细胞肺癌患者的1/10—1/5。目前ES-SCLC的治疗以化疗（+/-免疫治疗）为基石，而化疗引起的骨髓抑制（CIM）是限制这类药物足量，按计划治疗的主要毒性反应。Trilaciclib预计会有很大的市场规模。
值得注意的是，目前COSELA由勃林格殷格翰和G1合作销售，2021年第三季度COSELA净销售额为360万美元，环比增长60%。这个销售额不算理想。据G1的2021年第三季度电话会议 ，COSELA推广的主要挑战是：证明临床价值问题（多线化疗引起的骨髓抑制对临床和经济影响有多大，用药之后能改善多少还需要更多的数据支持）、医保报销问题（报销J代码未生效，不利于药物的报销和索赔）、推广渠道问题（尽管关键客户用药意图高，但药物实际采用率尚小。原因是疫情影响，销售代表与大部分客户在线上互动，推广效果略差）。今年9月，G1公告将进一步补充销售团队，寻求渠道面对面访问和接触关键客户，力求COSELA在SCLC中渗透率达到50%。今年10月1日，COSELA的报销J代码正式生效，商业化不利因素又去掉一个。如今，G1医疗团队开发了一个供应商模型，可以帮助客户具体了解骨髓抑制对临床的影响以及适当使用 COSELA 的临床和经济价值。COSELA商业化能否达到预期，相信很快就能得到答案。
此外，G1还继续挖掘COSELA的更多潜能，目前正开展一项II期临床研究，探索COSELA对2/3线转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的抗肿瘤和骨髓保护功效。这项研究的结果预计将在 2023 年上半年公布。
综上，先声这款Trilaciclib会在中国抢得预防ES-SCLC治疗中骨髓抑制适应症的先发优势，同时还具备其他更多的潜能，未来大有可为。
（5）赛伐珠单抗（靶向VEGF）——下一代VEGF靶向药，出自已经验证的APXiMAB平台，若成功，可以与自身管线联动，巩固肿瘤领域的市场
赛伐珠单抗BD0801/sevacizumab引进自Apexigen，来源于Apexigen的APXiMAB平台，是下一代VEGF靶向药，先声药业具有在大中华区开发和商业化的权利。APXiMAB平台已经产生一款获批上市的眼药（license out，未公开）。赛伐珠单抗目前正在开展联合化疗治疗含铂化疗方案治疗失败的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的III期试验和联合恩沃利单抗治疗实体瘤的II期试验。目前没有赛伐珠单抗相关的临床数据披露。参照经典VEGF靶向药——贝伐珠单抗在肿瘤领域的广泛使用（单药、联合化疗、联合PD-（L）1），先声药业布局VEGF靶向药可以与自身管线联动，巩固肿瘤领域的市场。
（6）其他早期管线
SIM0201，靶向NTRK/ROS1/ALK的小分子，用于治疗实体瘤，可透过血脑屏障，对脑转移有效，处于临床I期。SIM0395(paxalisib)，引进自Kazia Therapeutics，靶向PI3K，用于治疗胶质母细胞瘤，IND受理。 SIM0235（SIM1811-03注射液），靶向TNFR2，用于治疗实体瘤，IND受理。SIM0270（SCR-6852），自主研发，选择性雌激素受体降解剂，用于治疗ER+/HER2-型局部晚期或转移性乳腺癌，具有高活性、高血脑屏障通透性和良好的安全性的特点，IND受理。临床数据有限，不多做展开。
结语
先声药业的自免和肿瘤创新药管线预计近一两年销售额增长动力不足。不过更长远看，处于临床后期的治疗痛风伴高尿酸血症的SIM1909-13和预防骨髓抑制的CDK4/6抑制剂Trilaciclib有很大的潜力；几个已上市药物（如艾得辛、恩度）可能获批扩展用药范围，从而出现新的销售峰值；早期管线适应症选择适当，靶点较新，且基本都是先声药业自主研发。先声药业未来发展具有不少潜力。
将本次的自身免疫病和肿瘤领域与上次的中枢神经领域结合起来看，先声药业近期会因为中枢神经领域药物带来比较大的销售增长，后期比较大的销售额推动力量可能是自免领域的SIM1909-13和肿瘤领域的Trilaciclib。总体而言，先声药业的基本面稳健。
先声药业近期肿瘤和自免管线相关股价催化剂——恩瑞舒®（阿巴西普注射液）销售表现（不容乐观）；恩沃利单抗获批上市后销售表现；Trilaciclib第四季度在美国的销售情况（重点）；临床后期管线SIM1909-13、Trilaciclib结果披露；新管线引进或推进临床。
热门跟贴