药物开发取得阶段性成果，然而还是使得投资者蒙受亏损，这里面的水到底有多浑浊，咱们来分析分析。
1. 前言
2. 胃癌
3. 头颈癌
4. CD47定价回落
5. 结语
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前言
2021年11月9日，ALX Oncology公司公布CD47抑制剂（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）的1期临床试验ASPEN-01的最新结果，数据还是挺积极的，但股价下跌了21.47%，妥妥的不及“预期”，那么这个“预期”到底有多高？
这次公布了HER2阳性胃癌和头颈部鳞状细胞癌两个瘤种的初步数据，安全性方面，未出现剂量限制性毒性（DLT），未发生Evorpacept相关的SAEs或死亡。
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胃癌
胃癌方面，从下面官方披露的这张图里可以看出，一般的≥2L HER2阳性胃癌的ORR在28~52%之间，mDOR在4.4~11.3个月之间，mPFS在4.4~7.4个月之间，mOS在9.6~13.6个月之间。
图1 近期≥2L HER2阳性胃癌相关研究数据（来源：ALXO公司推介材料）
而这次Evorpacept的数据，各项有效性数据都远优于历史对照，其中mPFS和mOS更达到17.1个月。单纯对比看这些数据，很难不赞美它，万能解释理由除外（样本量小，未来3期能否还原仍是未知之数）。
图2 Evorpacept用于≥2L HER2阳性胃癌的有效性数据（来源：ALXO公司推介材料）
但是，对于Evorpacept在HER2阳性胃癌这项适应症里的未来预期，至少存在3点担忧。
首先，从ASPEN-01试验披露的数据来看，Evorpacept+曲妥珠单抗+雷莫芦单抗+紫杉醇 VS Evorpacept+曲妥珠单抗，这两组队列效果相差巨大，Evorpacept的效果之所以这么好，这些证据都表明很大程度上是离不开雷莫芦单抗+紫杉醇，而目前雷莫芦单抗仅局限于≥2L胃癌，在1L胃癌的疗法里没有出现其身影。同时ALX Oncology公司对Evorpacept在胃癌里的最新布局也只是在ASPEN-01试验上进行扩大人群规模研究（ASPEN-06），并没有往1L疗法里延伸。
图3 相关药物用于≥2L HER2阳性胃癌的有效性数据（来源：label，文献及公司资料，丰硕创投整理）
其次，同样的四联组合，但主角不一样，由大分子CD47抑制剂Evorpacept变换从小分子HER2抑制剂tucatinib，正在进行2期临床试验（MOUNTAINEER-02），一旦这项试验达到相差不大的效果，Evorpacept在胃癌上的竞争力就被迫减弱了。
最后，看回图3里的DESTINY-Gastric01试验数据，DS-8201a一个药就能达到不俗的治疗效果，而Evorpacept则需要4个药，无论是在经济层面的性价比与临床使用的便利性上都处于下风。胃癌适应症里，Evorpacept在DS-8201a面前只能充当配角。
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头颈癌方面，从下面官方披露的这张图里可以看出，1L和2L的ORR分别为36%和10.1~14.6%，mPFS分别为4.9~5.1个月和2.1~2.3个月，mOS分别为10.7~13.0个月和6.9~8.4个月，12个月OS率分别为44~53%和26.5~37%。
图4 部分1/2L头颈癌相关研究数据（来源：ALXO公司推介材料）
而这次Evorpacept的数据，在2L的ORR里，远高于历史对照的，同时1L和2L的OS的改善也是大幅领先历史对照。单纯对比看这些数据，很难不赞美它，万能解释理由除外（样本量小，未来3期能否还原仍是未知之数）。
图5 Evorpacept用于头颈癌的有效性数据（来源：ALXO公司推介材料）
但是，与之前的胃癌适应症不一样，胃癌更多担心的是试验成功后的市场空间大小问题，而在头颈癌里，更多担心的其实是试验的成功率。
当下1L HNSCC的标准护理里，自从2019年6月K药获批治疗1L HNSCC后，免疫疗法在治疗选择里的比重越来越大，2L HNSCC（CPI免疫检查点抑制剂 naïve）的患者池只会越来越少的，从其最新布局的ASPEN-03和ASPEN-04试验来看，只布局了1L而没有布局2L，所以2L数据看起来这么惊艳，但ALX Oncology公司并没有往2L开发，除非他有2L HNSCC（prior CPI）初步积极数据。
回到1L HNSCC里，今年有2项1L HNSCC的3期全球性大临床试验失败了，分别是KESTREL（I药+tremelimumab）和CheckMate-651（O药+Y药），其中CheckMate-651里的试验组mOS达到历史最长的17.6个月，对照组EXTREME也达到14.6个月，比2019年K药获批的历史数据都要长。这项试验失败的原因在于，患者疾病进展后，后续使用免疫疗法的比率很高。
所以，从下图看出，KEYNOTE-048、CHECKMATE-651和ASPEN-01的mPFS都十分接近，mOS又比mPFS高出很多，真正决定试验成功的因素往往取决于患者进展后的后续疗法差别，这些因素已经超出了药物机理本身。因而对于以后的1L HNSCC疗法的早期数据，人们大多不会太感冒，只能等3期结果一锤定音。
关于HNSCC试验失败的详细情况，请看《CTLA-4启示录：开发失败的3期临床试验》。
图6 相关药物用于头颈癌的有效性数据（来源：label，文献及公司资料，丰硕创投整理）
小结：ASPEN-01的数据十分惊艳，但是深挖下去，还是存在不少“限高线”的，所以市场选择“利好出货”，一个不及“预期”，股价应声下跌21.47%。
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CD47定价回落
还有另外一个更为直接的因素，那就是市场对于CD47的价值预期，已经逐渐回落了。
2020年3月2日，吉利德将以49亿美元收购Forty Seven公司。
2020年9月4日，艾伯维获得天境生物的lemzoparlimab全球权益（除大中华地区外），潜在金额为19.4亿美元。
期间，2020年7月17日，ALX Oncology公司登陆纳斯达克，发行市值约7.7亿美元，市值在2020年12月10日一度达到41.66亿美元，此后一直呈现回落态势。
最近一次关于CD47的定价，2021年8月23日，辉瑞以22.6亿美元收购Trillium Therapeutics公司。
所以，当下市场对于1/2期CD47抑制剂的全球权益定价大约在20亿美元左右。这次数据的公布使得ALX Oncology公司市值直接从21.03亿美元跌到16.51亿美元，虽然数据惊艳，预期方面也存在不少“限高线”，但也属于典型的“过跌”现象，后面会逐渐回升的。
结语
每当一个新型的CPI进入到人们的视野，早期的惊艳数据往往会被冠以“下一个PD-（L）1”的称号，其实这对新型CPI来说是十分艰难的，因为时代变化，当下的标准护理方案变了，PD-（L）1当时的主要对手是化疗+靶向疗法，患者全都是CPI naïve。而现在新型CPI的主要对手则是化疗+靶向疗法+免疫疗法，既要求它们能够治疗prior CPI患者，又要求能够正面硬碰当下标准疗法里的CPI。所以目前其实更多的是新型CPI+标准疗法CPI VS标准疗法CPI，以配角的身份形成2打1的阵势，除非出现划时代的药物，即新型CPI VS 标准疗法CPI，以主角的身份形成1打1的阵势。
CD47抑制剂的预期回落，其实是从“主角”回落到“配角”。
回到ALX Oncology公司这件事件本身，药物研发失败，投资者肯定亏钱，药物研发成功，投资者也可能短期亏钱，关键得把握好当下的价格到底反映了多少预期在里面，尤其对于那些大家都追捧的明星候选药物和公司，如何在溢价高这个常态下，也能获利，这时候老生常谈的“安全边际”就显得尤为重要。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
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