对抗“最强癌基因”KRAS——Sotorasib的上市令人兴奋，但我国KRAS靶向药物的开发面对的却是“残酷”现实。
1、临床竞争格局2、KRAS G12C蛋糕究竟多大？3、KRAS G12Ci之间的较量
4、KRAS G12C耐药问题
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临床竞争格局2013年Shokat团队首次报道能够直接靶向KRAS G12C突变的抑制剂，至今年5月份安进Sotorasib获FDA加速获批上市，KRAS不可成药“魔咒”被彻底打破。近几年，KRAS迎来药物开发热潮，从“不可成药”转为“多方围剿”，公开资料显示全球显示已有77个“K-RAS GTPase inhibitor”在研药物。77款候选药物中包含11款临床产品（均针对G12C突变型），除去Sotorasib与Adagrasib 2款开发后期的产品外，另外9款均处于I期临床阶段；余下则为临床前或药物发现阶段产品。临床阶段除了罗氏、强生、诺华等MNCs的在研品种以外，亦有益方生物、加科思、劲方药业等国内药企的身影，且基本处于同一开发阶段。
图1 全球KRAS G12C抑制剂临床研究阶段产品（来源：公开资料，丰硕创投整理）2
KRAS G12C 蛋糕有多大？全球KRAS突变在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺癌中出现频率较高，再细分至G12C突变型时患者群体，NSCLC为11%，CRC为3.3%，胰腺癌仅有1.9%，相应2020年患者人数约为NSCLC24万、CRC 6.3万（参考资料1）。KRAS G12C突变在不同人种有所区别，在中国KRAS G12C突变在NSCLC中约为3%~4.3%，CRC约为2.5%，胰腺癌约为0.9%（参考资料2-4）。结合资料1，2020年中国约有2.5~3.5万NSCLC、1.4万CRC，胰腺癌约1.1万为KRAS G12C突变。中国KRAS G12C突变患者占比较小，市场规模只能算中规中矩，但国内的布局的企业却并不少，除以上临床开发阶段的企业外，还有艾力斯、缨黎药业、德琪、必贝特、泽璟生物等多家亦有临床前管线，同时超30家国内生物医疗企业有相关专利布局。除了两款引进的产品，目前其他在研产品尚未真正拉开差距，基本处于同一起跑线，未来竞争的激烈程度可想而知。鉴于国内肉少狼多的市场竞争，益方生物、加科思已将眼光投向海外市场，在中美两地开展临床。美国KRAS G12C突变占比较大，市场空间也更大，相应MNCs在靶向药物开发上会投入更多的资源开发疗效更好的产品，国内产品“出海”同样面临一场硬仗。3
KRAS G12Ci 间的较量
Sotorasib已经获批用于至少接受过一次全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，Adagrasib正在筹备NSCLC的上市申请，目前两款药物主要针对NSCLC与CRC两大癌种，进行单药以及联合治疗的临床探索。NSCLC适应症根据已公开的数据，在单药治疗Adagrasib疗效与安全性优于Sotorasib。
图2 对比Sotorasib与Adagrasib单药治疗NSCLC（来源：Sotorasib Label与公司公布数据，丰硕创投整理）在联合治疗上，Mirati公布了Adagrasib（400mg BID）联合全剂量K药一线NSCLC临床研究中，N=7，ORR=57.1%，DCR=100%(K药+培美曲塞或铂化疗治疗一线NSCLC中ORR=48%)，这一联合用药十分有看点。Sotorasib在联用上尚未有临床数据公布，但在一线治疗上与PD-L1、EGFRi与化疗均有联用研究，布局更广泛。CRC适应症在CRC这一适应症上，Adagrasib则拉开了Sotorasib较大的差距。数据如下：图3 对比Sotorasib与Adagrasib治疗CRC（来源：公司官网公开数据，丰硕创投整理）Adagrasib在单药治疗末线CRC效果已经非常出色，在联合西妥昔单抗后能够提高疗效的同时并降低副作用（参考公司临床数据）。Sotorasib在CRC适应症单药治疗效果较差已将重点转为联合用药，尤其是在与自家帕尼单抗的联用上。以上两款EGFR单抗对于KRAS突变CRC患者的治疗效果不佳，临床上仅获批用于”KRAS Wild Type”患者，KRAS抑制剂将成为CRC治疗中发挥重要作用的治疗策略。小结尽管Adagrasib上市时间落后于Sotorasib，但在以上两个适应症上疗效均优于Sotorasib，未来市场的长期竞争优势更大。但目前两款药都存在一定副作用，Sotorasib临床中50%患者出现严重不良反应且有明显肝毒性，Adagrasib同样也有30%的3级以上AEs。国内产品分析我国针对KRAS G12C抑制剂的开发跟随着国外的步伐，几款进入临床I期的产品几乎都是在2020年公开化合物保护专利。目前国内仅有少量临床前研究数据，其中劲方生物的GFH925已获得信达的认可，加科思临床前产品相比Sotorasib与Adagrasib拥有更好的口服生物利用度及系统暴露量，这款全球性开发产品也值得期待。
图4 KRAS G12C抑制剂结构通式对比（来源：公司专利公开，丰硕创投整理）
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KRAS G12C 耐药问题
Sotorasib在NCSLC的治疗中缓解率较高与持续缓解时间较短，基因突变导致的耐药有一定关系。根据MSKCC一项最新研究发现，36例经过Sotorasib治疗的患者，27例患者治疗后存在包括KRAS G12D/V/F或V8L突变、BRAF、EGFR、MET等多个基因突变。
图5 Sotorasib治疗后相关基因突变类型与频率（来源：资料5）这样 “碎片化”的基因突变，分子机制不同，难以通过一劳永逸的方式解决耐药性，且部分基因变异并不会影响Sotorasib与KRAS G12C这个治疗靶标的结合，而通过激活下游通路，从而减弱Sotorasib的效率。通过与突变信号通路靶向药物联用（例如MEK抑制剂曲美替尼）成为延长KRAS G12Ci治疗缓解时间的策略之一。临床上KRAS其他药物联用布局十分广泛，包括SHP2、MEK、mTOR、PD-1/L1等相关通路靶点药物联合。通过Mariti与赛诺菲以及诺华、安进与Revolution的合作均可得到验证，看回国内的几家企业，百济/安进，信达/劲方、再鼎/Mirati的合作均为与自身PD-1管线的协同，而加科思则在KRAS与SHP2靶点上布局多款产品。 结语 RAS是人类第一个发现的致癌基因，临床上RAS突变患者的预后往往较差且对护理标准治疗反应很低，因此这一领域药物开发备受关注。在KRASG12C抑制剂攻克“不可成药”的盛名背后，多个产品将面临有限的市场容量下的激烈竞争。Sotorasib从进入临床到上市仅用了三年时间，开发之快的同时也给下一代KRAS G12Ci开发留了一扇窗户，如何提高药物治疗的持久性以及安全性成为激烈竞争下企业突出重围的关键。此外国内产品“出海”也将是重要策略之一，尽管避免不了与国外产品竞争，但市场规模足够大未来才会有更大可能。声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
原创 丰硕创投 丰硕创投 2021-11-20 08:35
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对抗“最强癌基因”KRAS——Sotorasib的上市令人兴奋，但我国KRAS靶向药物的开发面对的却是“残酷”现实。
1、临床竞争格局
2、KRAS G12C蛋糕究竟多大？
3、KRAS G12Ci之间的较量
4、KRAS G12C耐药问题
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临床竞争格局
2013年Shokat团队首次报道能够直接靶向KRAS G12C突变的抑制剂，至今年5月份安进Sotorasib获FDA加速获批上市，KRAS不可成药“魔咒”被彻底打破。近几年，KRAS迎来药物开发热潮，从“不可成药”转为“多方围剿”，公开资料显示全球显示已有77个“K-RAS GTPase inhibitor”在研药物。
77款候选药物中包含11款临床产品（均针对G12C突变型），除去Sotorasib与Adagrasib 2款开发后期的产品外，另外9款均处于I期临床阶段；余下则为临床前或药物发现阶段产品。临床阶段除了罗氏、强生、诺华等MNCs的在研品种以外，亦有益方生物、加科思、劲方药业等国内药企的身影，且基本处于同一开发阶段。
图1 全球KRAS G12C抑制剂临床研究阶段产品（来源：公开资料，丰硕创投整理）
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KRAS G12C 蛋糕有多大？
全球KRAS突变在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺癌中出现频率较高，再细分至G12C突变型时患者群体，NSCLC为11%，CRC为3.3%，胰腺癌仅有1.9%，相应2020年患者人数约为NSCLC24万、CRC 6.3万（参考资料1）。
KRAS G12C突变在不同人种有所区别，在中国KRAS G12C突变在NSCLC中约为3%~4.3%，CRC约为2.5%，胰腺癌约为0.9%（参考资料2-4）。结合资料1，2020年中国约有2.5~3.5万NSCLC、1.4万CRC，胰腺癌约1.1万为KRAS G12C突变。
中国KRAS G12C突变患者占比较小，市场规模只能算中规中矩，但国内的布局的企业却并不少，除以上临床开发阶段的企业外，还有艾力斯、缨黎药业、德琪、必贝特、泽璟生物等多家亦有临床前管线，同时超30家国内生物医疗企业有相关专利布局。
除了两款引进的产品，目前其他在研产品尚未真正拉开差距，基本处于同一起跑线，未来竞争的激烈程度可想而知。鉴于国内肉少狼多的市场竞争，益方生物、加科思已将眼光投向海外市场，在中美两地开展临床。美国KRAS G12C突变占比较大，市场空间也更大，相应MNCs在靶向药物开发上会投入更多的资源开发疗效更好的产品，国内产品“出海”同样面临一场硬仗。
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KRAS G12Ci 间的较量
Sotorasib已经获批用于至少接受过一次全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，Adagrasib正在筹备NSCLC的上市申请，目前两款药物主要针对NSCLC与CRC两大癌种，进行单药以及联合治疗的临床探索。
NSCLC适应症
根据已公开的数据，在单药治疗Adagrasib疗效与安全性优于Sotorasib。
图2 对比Sotorasib与Adagrasib单药治疗NSCLC（来源：Sotorasib Label与公司公布数据，丰硕创投整理）
在联合治疗上，Mirati公布了Adagrasib（400mg BID）联合全剂量K药一线NSCLC临床研究中，N=7，ORR=57.1%，DCR=100%(K药+培美曲塞或铂化疗治疗一线NSCLC中ORR=48%)，这一联合用药十分有看点。
Sotorasib在联用上尚未有临床数据公布，但在一线治疗上与PD-L1、EGFRi与化疗均有联用研究，布局更广泛。
CRC适应症
在CRC这一适应症上，Adagrasib则拉开了Sotorasib较大的差距。数据如下：
图3 对比Sotorasib与Adagrasib治疗CRC（来源：公司官网公开数据，丰硕创投整理）
Adagrasib在单药治疗末线CRC效果已经非常出色，在联合西妥昔单抗后能够提高疗效的同时并降低副作用（参考公司临床数据）。Sotorasib在CRC适应症单药治疗效果较差已将重点转为联合用药，尤其是在与自家帕尼单抗的联用上。
以上两款EGFR单抗对于KRAS突变CRC患者的治疗效果不佳，临床上仅获批用于”KRAS Wild Type”患者，KRAS抑制剂将成为CRC治疗中发挥重要作用的治疗策略。
小结
尽管Adagrasib上市时间落后于Sotorasib，但在以上两个适应症上疗效均优于Sotorasib，未来市场的长期竞争优势更大。但目前两款药都存在一定副作用，Sotorasib临床中50%患者出现严重不良反应且有明显肝毒性，Adagrasib同样也有30%的3级以上AEs。
国内产品分析
我国针对KRAS G12C抑制剂的开发跟随着国外的步伐，几款进入临床I期的产品几乎都是在2020年公开化合物保护专利。目前国内仅有少量临床前研究数据，其中劲方生物的GFH925已获得信达的认可，加科思临床前产品相比Sotorasib与Adagrasib拥有更好的口服生物利用度及系统暴露量，这款全球性开发产品也值得期待。
图4 KRAS G12C抑制剂结构通式对比（来源：公司专利公开，丰硕创投整理）
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KRAS G12C 耐药问题
Sotorasib在NCSLC的治疗中缓解率较高与持续缓解时间较短，基因突变导致的耐药有一定关系。根据MSKCC一项最新研究发现，36例经过Sotorasib治疗的患者，27例患者治疗后存在包括KRAS G12D/V/F或V8L突变、BRAF、EGFR、MET等多个基因突变。
图5 Sotorasib治疗后相关基因突变类型与频率（来源：资料5）
这样 “碎片化”的基因突变，分子机制不同，难以通过一劳永逸的方式解决耐药性，且部分基因变异并不会影响Sotorasib与KRAS G12C这个治疗靶标的结合，而通过激活下游通路，从而减弱Sotorasib的效率。通过与突变信号通路靶向药物联用（例如MEK抑制剂曲美替尼）成为延长KRAS G12Ci治疗缓解时间的策略之一。
临床上KRAS其他药物联用布局十分广泛，包括SHP2、MEK、mTOR、PD-1/L1等相关通路靶点药物联合。通过Mariti与赛诺菲以及诺华、安进与Revolution的合作均可得到验证，看回国内的几家企业，百济/安进，信达/劲方、再鼎/Mirati的合作均为与自身PD-1管线的协同，而加科思则在KRAS与SHP2靶点上布局多款产品。
结语
RAS是人类第一个发现的致癌基因，临床上RAS突变患者的预后往往较差且对护理标准治疗反应很低，因此这一领域药物开发备受关注。在KRASG12C抑制剂攻克“不可成药”的盛名背后，多个产品将面临有限的市场容量下的激烈竞争。Sotorasib从进入临床到上市仅用了三年时间，开发之快的同时也给下一代KRAS G12Ci开发留了一扇窗户，如何提高药物治疗的持久性以及安全性成为激烈竞争下企业突出重围的关键。此外国内产品“出海”也将是重要策略之一，尽管避免不了与国外产品竞争，但市场规模足够大未来才会有更大可能。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
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