和誉医药是一家专注小分子肿瘤疗法的临床阶段的生物制药公司，于2021年10月15日在港交所上市。截止2021年11月26日，和誉医药收盘市值为73.9亿港币，收盘价较上市首日跌去15%。尽管如此，上市以来，和誉医药不断获得大摩的增持——2021年10月21日，获摩根士丹利增持774.6万股；2021年10月25日，获摩根士丹利增持400.2万股；2021年10月27日，获摩根士丹利增持96万股，每股作价约11.67港元。
经分析，我们认为，和誉的两大核心候选产品之一ABSK011（FGFR4抑制剂）最值得关注。ABSK011处于早期开发阶段，为晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗方案（针对不适合手术且之前未接受任何系统性治疗的患者）或二线治疗方案（针对接受过一线治疗的患者）。
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临床疗效
FGFR4靶向治疗在HCC临床试验中看到疗效。BLU554是Blueprint研发的FGFR4选择性抑制剂。在一项I期临床试验中（NCT02508467），６６名可评估反应的FGF19 阳性HCC患者接受不同剂量BLU554治疗，ORR为17%（ｎ＝１１，其中８人曾接受过索拉菲尼治疗），CR为２％，PR为15％， ｍＤＯＲ为5.3个月（3.7－NE），ｍPFS 为 3.3 个月（2.1－3.7 个月）。
已知目前接受一、二线治疗（非选择性激酶抑制剂、VEGF抗体和PD-1抗体）的HCC患者的ORR很低，ｍPFS约为３-7个月，ｍOS约为9-13 个月（来源：资料１）。BLU554的结果验证了FGFR4靶向治疗对在HCC患者的有效性。
图1 BLU554对HCC患者的疗效（来源：资料１）
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突变百分比和市场
晚期HCC患者的预后仍然不佳。2018年全球新增84万HCC病例，而死亡78万病例（来源：资料１）。新数据表明，HCC患者中，FGFR4突变的百分比大约为30%（来源：和誉医药招股书）。
图2 各实体瘤患者中FGFR突变的百分比（来源：和誉医药招股书）
FGFR4 可能是一种可行的HCC治疗靶点。截止2021年11月26日，全球尚无FGFR4抑制剂上市。尽管现在若干上市的非选择性激酶抑制剂如乐伐替尼（lenvima）、索拉非尼（Nexavar）具有一定程度的FGFR抑制活性，但是类比EGFR和ALK抑制剂不断更新换代的发展历程，新一代高选择性、活性的FGFR4抑制剂仍面临着巨大需求。
图3 全球FGFR4药物市场的历史和预测（来源：和誉医药招股书）
据弗若斯特沙利文预测，中国和全球FGFR4药物市场在2025-2030年的复合年增长率分别为50.9%和60.1%，2026年中国和全球的FGFR4药物市场分别为2.08亿美元和5.55亿美元，2030年分别为7.40亿美元和24.35亿美元（来源：和誉医药招股书）。
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全球竞争格局
全球进入临床阶段的FGFR4抑制剂如下图所示，最高阶段为II期。国内企业进度较领先，其中云顶新耀、和誉医药和基石药业进度靠前，均在探索联用PD-（L）１的疗法。基石引进BLU554的交易金额为０.４亿美元首付款以及不超过3.46亿美元的里程碑付款。云顶新耀关于FGF401的交易金额未披露。
图４ 全球FGFR4抑制剂竞争格局（来源：clinicaltrials，CDE，丰硕创投整理）
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ABSK011的优势和风险
优势1——结合方式较优
由于 FGFR4 在 HCC 细胞系中的再合成速度较短，研究认为可逆共价策略与不可逆结合剂相比更有前景（来源：资料2）。ABSK011的结合方式是可逆共价结合。此外，云顶新耀／诺华的FGF401、H3 Biomedicine /卫材的H3B-6527和诺诚健华的ICP-105也是可逆共价结合。
优势2——抑制效率更强
在正面比较研究中，ABSK011的IC50低于BLU554的（4.4nM VS 7.7nM）。
图5 ABSK011抑 制FGFR4的 激 酶 活 性（来源：和誉医药招股书）
优势3——在临床前研究中具有更高疗效
ABSK011在多种HCC异种移植模型中显示出剂量依赖性抗肿瘤疗效，于直接比较临床前研究中，较相同剂量水平的BLU554或索拉非尼具有更高疗效。
图6 ABSK011临床前抗肿瘤疗效（来源：和誉医药招股书）
优势4——进度领先，且临床推进速度较快
由图４可知，ABSK011的进度全球领先。翻阅和誉医药招股书，我们还发现ABSK011于2019年12月获批I期临床，于２０２１年１０月获批II期临床，较H3 Biomedicine /卫材的H3B-6527（２０１６年I期临床首次公示）、诺诚健华的ICP-105（２０１８年I期临床首次公示）和基石药业/Blueprint的BLU554（２０１５年I期临床首次公示）临床推进速度快。
优势5——安全性好
各FGFR4抑制剂的剂量、剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）数据汇总如下。目前，在４０－４００ｍｇ ＱＤ的剂量下，ABSK011尚未观察到DLT（记录的时间跨度为2020年3月-2021年5月）。而云顶新耀／诺华的FGF401和基石药业/Blueprint的BLU554在他们I期设定的剂量范围内均观察到DLT，同时，BLU554还观察到MTD为６００ｍｇ ＱＤ。ABSK011在设定的剂量范围安全性良好。
图7 各FGFR4抑制剂的剂量、DLT和MTD（QD指一天一次，BID指一天2次）（来源：clinicaltrials、CDE、公开资料，丰硕创投整理）
优势6——剂量低
和已披露2期推荐剂量（RP2D）的FGFR4抑制剂相比，考虑到ABSK011的I期剂量范围，ABSK011的RP２D至少比BLU554和H3B-6527低。
风险
目前还没有披露人体疗效数据，有可能疗效不如预期。
结 语
未来，药企高质量发展是主流方向，他们会在更高水平竞争中创造价值。技术上， ABSK011 突显了和誉医药“专精特新”的定位。需求上，HCC有超大规模市场优势，为ABSK011及其迭代药物提供应用场景。
据J.P.Morgan预测，未来和誉医药的FGFR4、泛FGFR和CSF-1R抑制剂ABSK011、ABSK091和ABSK021在2025年推出后，当年总销售额或达到3.1亿元人民币（约4500万美元），第7年的峰值销售额或为42亿元人民币（约6亿美元）。以业绩为导向，市场对和誉将有更为直观的认识。
ABSK011如能成功开发，未来所带来的业绩增长是值得期待的。
资料１——DOI：10.1158/2159-8290.CD-19-0555
资料2—DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01531
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