CT041后线治疗晚期胃癌的亮眼数据让我们看到了CAR-T疗法在实体瘤领域大展身手的广阔空间。
1.背景
2.胃癌后线疗法分析
3.CT041进展
4.结语
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背景
作为原发于胃的上皮源性恶性肿瘤，胃癌具有高发病率和高死亡率的特点，在我国已成为发病率第二大、死亡率第三大的病种。2020 年中国胃癌的新发病例48万，全球占比43.9%，死亡人数为37万，全球占比48.5%，胃癌药物市场规模已达到43亿美元，预计于2025年将增至79亿美元。由于胃癌患者早期缺乏典型症状难以自查，发现时大多数已是晚期（约80%），对于晚期转移性胃癌可选择的治疗方案少且疗效存在局限，5年生存率只有15%左右。根据科济药业招股说明书的数据：中国、美国及全球既往接受二线全身系统治疗失败的胃癌患者百分比分别介乎30%至40%、18%至23%及15%至40%（百分比乃参考经诊断胃癌患者总数按既往接受二线治疗失败的胃癌患者人数计算得出），晚期胃癌后线治疗药物有限且疗效较差，存在巨大临床需求。
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胃癌后线疗法分析
对于阿帕替尼（靶向疗法，CSCO 1A推荐）、纳武利尤单抗（免疫疗法，CSCO 1A推荐）以及TAS-102（化疗，NCCN 1类推荐）三种方案来讲，针对的患者基线相同，对照组均为安慰剂，因而可以通过HR值对这三种疗法优劣做出大致判断。作为晚期胃癌治疗的主要临床指标，纳武利尤单抗降低的死亡风险（38%）相比其他两种疗法更大，而且客观缓解率（ORR）也更大。
图1 胃癌≥3L治疗药物的有效性数据（FDA，Journal of Clinical Oncology，Gastric Cancer，荣昌生物/科济药业官网）
支持纳武利尤单抗获批胃癌后线治疗的是基于亚洲人群（日/韩/中国台湾）的 ATTRACTION-2 III期临床研究结果，该研究结果首次明确了胃癌免疫治疗在东亚人群中的有效性及安全性，也使纳武利尤单抗成为了首个且迄今唯一经III期临床研究证实能为中国晚期胃癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂，而且随访两年的结果显示：无论患者的PD-L1表达状态如何（阳性或者阴性），均可以观察到OS获益。
DS-8201和RC-48作为两种靶向HER2靶点的新兴疗法，在胃癌后线治疗中的表现可圈可点，尤其是DS-8201这个目前地表最强ADC，它的mOS已经达到了12.5个月媲美胃癌一线治疗的曲妥珠单抗（13.8个月）。HER2靶点目前也是胃癌研究领域非常火热的靶点，但我们应该注意到的是HER2阳性胃癌所占的比例相对较小，仅占所有胃癌病例的约7.3%至20.2%，故其使用范围有限。
科济药业的自体CAR-T疗法CT-041拥抱的则是“星辰与大海”，它靶向的是CLDN18.2靶点，该靶点是一种泛癌症靶点，在近70-80%的胃癌患者中有表达（胃癌患者人群是HER2靶点的4倍，市场容量极其巨大）。此外，CLDN18.2在多种实体瘤（包括胰腺癌（50％）、食道癌（30％）和非小细胞肺癌（25％））中广泛表达。最新公布的I期临床数据非常亮眼：针对既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者，其ORR达到了61.1%可以说是一骑绝尘，远超目前已获批上市疗法，mOS表现也达到了9.5个月，可以说非常优秀。还有一点非常值得注意的是：在此次临床试验入组的患者中44%既往接受过PD-1/L1免疫治疗，换句话说CT-041对于PD-1/L1抗体治疗无效的胃癌患者同样具有临床获益。那我们可以这么理解：HER2阳性的患者选用DS-8201或RC48，对于HER2阴性的患者可以选用纳武利尤单抗，而CT-041则扮演了“超级保底王”的角色。
图2 胃癌≥3L治疗药物的安全性数据（FDA，Journal of Clinical Oncology，Gastric Cancer，荣昌生物/科济药业官网）
从安全性角度来说：对于HER2阳性胃癌后线治疗患者来讲DS-8201虽然疗效好，但毒性不容忽略，处方信息中，有一个带框警告，提醒存在间质性肺疾病和胚胎-胎儿毒性的风险。CT041改变了以往我们对CAR-T疗法的认知，科济药业开发的新的FNC 预处理方案，在使用环磷酰胺和氟达拉滨传统方案的基础上，加入白蛋白结合型紫杉醇进行淋巴细胞清除，以改变免疫微环境，提高 CT041在肿瘤组织局部的渗透性及持久性。CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。约95%的患者发生CRS，所有CRS均为1级或2级，1例在5×108细胞剂量组的患者因为肿瘤快速缩小而导致胃肠出血，6例患者报告胃黏膜损伤（只有1例达到3级），经对症治疗后均已恢复。所有患者均发生3/4级血液学不良事件，通常是由于清淋预处理治疗所致，在2周内恢复。
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CT041进展
科济药业自主研发的人源化抗CLDN18.2自体CAR-T细胞候选药物CT041，目前是全球唯一靶向CLDN18.2的且已获得FDA、NMPA以及加拿大卫生部IND批准并正在进行临床试验研究的CAR-T细胞免疫治疗方法，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤如胃癌╱胃食管结合部癌及胰腺癌。NMPA已同意CT041启动关键II期临床试验，2022年将在美国启动启动关键II期临床试验。基于良好的临床数据：CT041于2020年获得美国FDA授予“孤儿药”认定，于2021年获得EMA先后授予“孤儿药”认定和全球首个实体瘤CAR-T的优先药物（PRIME）资格。
— 结语 —
一直以来大家认为CAR-T只能应用于血液瘤而不适应用于实体瘤，原因不外乎相比于血液瘤，实体瘤更易形成肿瘤微环境（TME）抑制免疫作用发生；实体瘤具有的纤维组织的肿瘤屏障不利于CAR-T细胞的浸润激活增殖；实体瘤的靶点更为复杂。这些原因导致CAR-T疗法在血液瘤中内卷，而在市场更为广阔的实体瘤领域却乏善可陈，CT-041的出现为让我们看到CAR-T疗法在实体瘤领域同样大有可为，为实体瘤的治疗提供了另一种可能性。
CT041在胃癌后线疗法中“吊打”化疗、靶向疗法、免疫疗法，而且也不存在一直为人诟病的CAR-T疗法的神经毒性和3级或更高的CRS。而且如上文所述，它针对的是靶点是分布更为广阔的CLDN18.2，CT041是否能在多种实体瘤中同样发挥强效？是否能上演如DS-8201在乳腺癌中那般强势从后线疗法向前线疗法推进？都是值得我们关注的问题。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
参考资料
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2.Chen L T, Satoh T, Ryu M H, et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION-2): 2-year update data[J]. Gastric Cancer, 2020, 23(3): 510-519.
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