免疫治疗时代PD-1/L1成为大爆款后，CTLA-4、LAG-3、TIM-3等靶点也相继引起了业界的关注，各大药企纷纷布局。企业都渴望找到下一个吸金靶点，目前LAG-3靶点尚未有药物上市，是理想中的蓝海市场。那LAG-3实力究竟如何？
1、临床在研管线
2、LAG-3/PD-1潜力初现
3、前景展望
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临床在研管线
国际巨头BMS、默沙东、诺华、GSK、勃林格殷格翰的产品都已进入不同阶段临床研究。
在PD-1赛道上被默沙东压制的BMS率先发力LAG-3领域，目前已领先对手一个身位。早在2013年，BMS便登记了relatlimab(RELA)第一项临床研究，探索与nivolumab（O药）联合用药在实体瘤的疗效。但早期进展并不顺利，直至2017年relatlimab联合O药临床试验再度活跃，相继登记了晚期实体瘤、血液瘤、胃癌等研究实验。今年9月份RELA /nivolumab（O药）固定剂量复方制剂已向FDA、EMA递交上市申请，并获得优先审批资格，联合用于成人及儿童不可切除或转移黑色素瘤一线治疗。目前这一组合在clinicaltrials登记的活跃的临床数高达31项。默沙东在2016年进入临床，今年11月开展III期研究，在既往治疗转移性的PD-L1阳性结直肠癌患者对比研究favezelimab/ pembrolizumab（K药）固定剂量复方制剂与标准护理的效果。
国内研发也在如火如荼地开展，单抗、双抗产品均有涉及，基本处于早期临床或者临床前，除恒瑞、信达、再鼎等大企布局外，维立志博、时迈药业等企业进度也不甘落后。
图1 LAG-3全球在研管线不完全统计。（来源：clinicaltrials、公开资料，丰硕创投整理）
因为PD-1、PD-L1单药治疗有效率较低且获益人群有限，PD-1/L1的联合疗法逐步成为主流。2017~2020年间，联合疗法临床试验数量的增长已经超过单一疗法。在Immuno-oncology(简称I-O)组合疗法中，CTLA-4/PD-1(PD-L1)的联用组合已经非常成熟了，因此LAG-3/PD-1组合不仅需要战胜PD-1单药疗效，不可避免也要与CTLA-4/PD-1等组合进行PK。
图2 2017与2020年PD-1/L1单药以及联用临床数量对比。（来源：资料1）
LAG-3潜力究竟如何，我们通过以下几项临床研究给出答案。
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LAG-3/PD-1潜力初现
今年ASCO上relatlimab（RELA）联合nivolumab在发表了两项关于黑色素瘤治疗的临床研究成果。
- 黑色素瘤一线治疗
在黑色素瘤一线治疗上已有BMS的Y药+O药组合疗法获批，尽管联合用药疗效出色但治疗引起的不良反应增加也十分明显。根据公布的数据可知，在一线黑色素瘤治疗中，主要临床终点PFS RELA+O药联合组相显著优于单药组，次要终点OS数据尚未成熟。安全性数据可圈可点，与O药+Y药相比，RELA+O药依从性优势较为明显，3/4级AEs发生率与因AEs导致治疗中止的比例相对更低。
图3 黑色素瘤一线治疗方案数据对比。（来源：YERVOYLABÒLabel 、2021ASCO，丰硕创投整理）
如同BMS首席医学官所言，一线黑色素瘤治疗中仅有1/3患者能够使用已有的双I-O组合疗法，存在2/3患者未能获得最佳方案的治疗，这也正是RELA+O药新组合的机会。
- 黑色素瘤新辅助治疗
尽管黑色素瘤的新辅助治疗尚未成为标准护理，但多项临床研究正在进行。今年RELA+O药在ASCO上公开的数据，在30名患者接受新辅助治疗后手术，获得迄今为止最高的pCR率—59%，且治疗过程没有报告3/4级AEs。而在Y药+O药新辅助（包括高、低剂量组）的临床研究中，pCR率在30-45%，3-4级AEs发生率在20-90%。
被称为“leading tumor”的黑色素瘤，是实体肿瘤免疫治疗中风向标般的存在，在黑色素瘤上的很多关研究成果都能够扩展到其他实体瘤治疗中。上述研究也不仅意味着证明了LAG-3联合PD-1未来在新辅助治疗中的应用前景，未来也可能为其他实体瘤的新辅助治疗开拓新方向。
- MSS 晚期结直肠癌
转移性结直肠癌（mCRC）中，对于DMMR/MSI-H CRC患者，双免疫疗法成绩斐然。但晚期CRC患者有95%为微卫星稳定型（MSS），MSS mCRC是典型的“冷肿瘤”，对免疫治疗反应性较差，需要与标准疗法瑞戈非尼进行联合治疗。
近期阿斯利康的favezelimab+K药双免疫组合在MSS mCRC治疗中获得突破。今年ASCO 公布了I期临床研究结果，在先前接受过3L+标准治疗的患者中mOS 达到12.7个月（PD-1 CPS ≥1患者群），通常MSS CRC在≥2次治疗后进展，再次治疗的选择十分有限，mOS范围在6-9个月。这也是默沙东Fave+K药组合目前唯一进入III期临床研究的适应症，与瑞戈非尼+TAS-102的标准疗法的头对头实验。
图4 FAVE+K药在MSS mCRC临床研究数据。（来源：资料2，丰硕创投整理）
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前景展望
除了激活效应 T 细胞外，拮抗性 LAG3 抗体还可以抑制Treg 抑制活性，这种双重作用机制使其成为一个潜力ICP。相比与PD-1/L1的开发，LAG-3靶点还处于早期发展阶段。目前LAG-3在黑色素瘤治疗中成功证明价值，未来拓展至治疗其他肿瘤的的应用将成为LAG-3靶点爆发的关键。此外，LAG-3临床研究主要集中在联用PD-1/L1或与之开发双抗，对于其他靶点的联用数据还未成熟，开拓新靶点联用治疗策略同样值得关注。
结语
在免疫治疗的时代下，面对PD-1/L1如此内卷的局面，不论是默沙东、BSM等老牌MNC，还是想干一番事业的Biotech，都需要另辟蹊径寻求突破。LAG-3浪潮已至，国际上已有BMS、默沙东率先出击；国内竞争格局未定，最终谁将在LAG-3赛道上胜出，值得期待。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
参考资料
1、Combinations takecentre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials
2、A phase 1 first-in-human study of the anti-LAG-3antibody MK4280 (favezelimab) plus pembrolizumab in previously treated,advanced microsatellite stable colorectal cancer
丰硕创投
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