肿瘤免疫治疗的故事（连载二十一）|治疗|淋巴瘤|细胞治疗|肿瘤|肿瘤免疫治疗的故事

长篇连载，续上期。

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第21期连载内容是原创科普著作《肿瘤免疫治疗的故事》的第三回（《肿瘤免疫治疗的四支部队》）的第三章（《CAR-T特战队精准打击》）的第6-7节内容。

六、2017年，CAR-T细胞疗法元年！

2017年8月30日，美国FDA批准第一款CAR-T产品诺华公司（Novartis）的Kymriah（通用名：Tisagenle cleucel，产品编号：CTL-019）上市，用于治疗25岁以下复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）。

Kymriah 是一种CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）的免疫细胞疗法，由宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发。其基本原理是通过获取病人自身的T细胞，然后对其进行改造和加工使其具有识别和杀死癌细胞的能力，然后再将加工好的T细胞静脉回输到病人体内来治疗癌症。

这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法，也是在美国境内FDA批准的首款基因疗法！

尽管Kymriah可治疗的适应症比较狭窄，但诺华的Ⅱ期临床研究结果惊人：

Ⅱ期临床ELARA研究的中期分析显示，接受Kymriah治疗的患者中，65%的复发或难治性（r / r）滤泡性淋巴瘤（FL）患者达到完全缓解（CR），在至少三个月随访后的患者总缓解率（ORR）为83%。在接受Kymriah注射之前，这些患者虽然接受了多种疗法，但是疾病持续复发难以治疗。

在ELARA临床试验的中期分析中，研究人员对52位患者的疗效进行了评估。中位随访时间为9.9个月。根据结果显示，大多数病人在接受Kymriah注射后可以产生应答。在至少三个月的随访后，有65％（99.5％CI，45.1-82.4）的患者病情得到了完全缓解，达到了该试验主要的临床终点。总体响应率为83％（95％CI，69.7-91.8）。对于那些得到完全响应的患者，绝大多数（90％）的治疗响应持续了六个月或更长时间。
此外，诺华亦宣布了在ELARA试验中，Kymriah疗法的安全性数据报告。ELARA安全性结果表明，在97例可评估安全性的患者中，没有出现由于注射Kymriah的产生的新安全性警报。

第二项临床试验名为JULIET，这项二期临床试验中位随访期为40个月。临床报告显示，r / r弥漫性大型B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的两年无进展生存（PFS）的几率为33％。这是一个重要发现，因为这些患者过去的治疗选择有限，而传统的治疗方式在他们的身上的响应往往难以持续，最终导致患者丧生。JULIET试验中的持续响应显示了Kymriah对这些患者的有效性和特征明确的安全性。JULIET是针对成人复发难治性DLBCL患者的首个Kymriah多中心全球注册研究。 JULIET由宾夕法尼亚大学的研究人员领导。
在JULIET试验中，研究人员在以40个月的为中位随访的分析中表示，使用Kymriah治疗的r / r DLBCL患者表现出了持续的应答。在对治疗有产生应答的61例患者中，60%的患者在24个月和36个月时都未发生复发现象。两年无进展生存率为33％，经过治疗后24和36个月生存率分别为40％和36％。而这一实验中还有一项重要的结论：经过三年以上的长期随访观察，没有发现新的安全问题。

Kymriah的一个疗程的价格大约是47.5万美元，相当于308万元人民币。对于一个普通家庭来说，这绝对不是一个平易近人的数字。难怪许多患者群体对诺华群起而攻之。

美国FDA在2017年8月30日批准第一款CAR-T产品诺华公司（Novartis）的Kymriah上市之后，很快又于2017年10月18日批准了另一款CAR-T产品——凯特（Kite）公司的Yescarta（通用名：Axicabtagene Ciloleucel）上市，用于成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，简称DLBCL）的治疗。

弥漫性大B细胞淋巴瘤是成人中最为常见的非霍奇金淋巴瘤。据估计，每年美国约有72000例新发霍奇金淋巴瘤，其中三分之一是弥漫性大B细胞淋巴瘤。凯特公司的这款CAR-T产品有望对包括多款大B细胞淋巴瘤进行治疗，改善患者预后。

Yescarta获批是基于一项名为ZUMA-1的多中心临床试验数据，在接受Yescarta单次输注的101位患者中，展现了令人振奋的疗效：Yescarta带来的总体反应率（ORR）为72%，完全缓解率（CR）达到51%。基于它的出色疗效，美国FDA曾授予它孤儿药资格，突破性疗法认定，以及优先审评资格。该临床试验的主要研究负责人，MD安德森癌症中心的萨特瓦·纳瓦库鲁（Sattva S. Neelapu）教授表示，ZUMA-1的长期随访证实，Yescarta所产生的治疗效果是具有持续性的，一半以上的患者（59%）在治疗一年后还活着。而用现有的治疗方法，这种癌症患者的中位生存期只有6个月。在安全性方面，没有发生与治疗有关的新的死亡事件。

2017年，美国FDA批准第一款CAR-T产品诺华公司的Kymriah和第二款CAR-T产品凯特（Kite）公司的Yescarta的上市，是人类抗癌史上的一个里程碑！因此，2017年也被肿瘤治疗领域的人们称之为“CAR-T细胞疗法元年”！

历经十余年，CAR-T经历了四代结构，每一代结构都是在各个细节上突破，使CAR-T往更为精准、更为高效、更为持久的方向发展。

第一代CAR设计结构相对简单，从而致使一代CAR-T细胞缺少必要的共刺激信号，无法完全激活其活性，表现为体内扩增不良，在临床试验中的效果并不理想。

第二代CAR-T有较多的临床数据支持，稳定性高且技术工艺较为成熟，是目前的主流技术。未来，随着新结构在临床上的试验推广及生产工艺的改进，

第三代、第四代CAR-T产品更为优良的疗效值得期待。

目前，CAR-T细胞免疫疗法在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、脑胶质瘤等恶性肿瘤治疗中均显示出良好的抗肿瘤效应。CAR-T疗法疗效最为显著的就是急性淋巴性白血病，在经过治疗的有效患者中，有90%的患者没有复发！堪称医学史上的奇迹！为此很多人认为，CAR-T细胞疗法是未来攻克癌症的主力军。

但实则不然。原因是目前人类并没有找到理想的肿瘤特异性的靶标，CAR-T虽说可以比较准确地杀灭B细胞淋巴瘤，但同时也会损伤人体正常的B细胞，有时还会导致十分激烈的免疫过激反应，被称为细胞因子释放综合征（CRS），就是前面谈及的“免疫风暴”，临床表现为持续高烧，往往会会危及生命。因此，对CAR-T疗法不能过于乐观。这一疗法能否取得大幅进步有两个关键点，一是要突破几十年未找到肿瘤特异性靶标的难题，二是提高安全性、控制免疫过激反应。总体来看，CAR-T疗法有望成为血液系统肿瘤的主流治疗手段，但仍有几个难关需要攻克：

在副作用方面，由于CAR-T技术需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”，在这一过程中，免疫系统常被过度激活而攻击机体，引起十分凶险的免疫风暴——细胞因子释放综合征（CRS），而神经毒性及严重的脑水肿也会导致死亡事件的发生。

在制备周期方面，CAR-T细胞从“提取”到“包装”的生产过程耗时较长，导致部分患者的肿瘤在生产细胞的窗口期进一步恶化。

在有效性方面，CAR-T疗法的长期疗效仍需进行长时间的随访观察。而在让血液肿瘤患者看到曙光的同时，CAR-T疗法在实体瘤方面的疗效亟待突破，这也是整个领域向前发展迫切需要解决的难题。

总而言之，在短短的几十年里，CAR-T细胞疗法从充满潜力的概念，变成了可实际操作的方案，并用于癌症的治疗，彰显了这一新药领域的持续动力。我们期待着这类产品进一步的开发，看到更多的创新与突破。我们有理由相信：CAR-T细胞治疗时代正在到来！

七、为精准打击付出的高昂代价！

2017年，CAR-T疗法获得美国FDA审批上市沸腾了整个医药圈。然而，该疗法的价格让整个医药圈倒吸了一口冷气。获批上市的两款CAR-T疗法的售价分为为47.3万美元（Kymriah）和37.3万美元（Yescarta），然而这仅仅是药品的价格，整个治疗的总费用远远不止这些。

2018年4月26日，国际著名期刊《JAMA-肿瘤学》（JAMA Oncology）上的一篇文章对该疗法的总费用进行了估算，结果令人深思！根据《JAMA-肿瘤学》上的数据，诺华公司CAR-T疗法（Kymriah产品）总费用为51.0963万美元，凯特（Kite）公司CAR-T疗法（Yescarta产品）的总费用为40.2647万美元。这是首次对美国CAR-T细胞治疗的总费用进行估算。

CAR-T细胞治疗的总费用不仅仅包括药品的价格，还包括其他管理成本，例如白细胞分离、淋巴清除处理，以及CAR-T不良反应的管理费用。因此，在整个治疗中，额外的“非药品”平均成本为3万至3.5万美元，占总成本的7%。

这只是一个保守的估价，并且被一些业内人士认为远远低于实际总费用。密歇根大学综合癌症中心的塞缪尔·西尔弗（Samuel Silver）博士是一名肿瘤学家，在医疗费用政策和实践方面拥有20多年的经验，当被邀请对这项调查结果进行评价时，他表示：《JAMA-肿瘤学》杂志对CAR-T治疗总费用的估价，离现实还有一定的距离。CAR-T疗法的总费用至少为75万美元，非药品的费用为40万美元至45万美元，与药品费用大致相当。因此，这些额外的费用使治疗总成本增加一倍。

目前，全球正在进行的CAR-T临床试验超过了250项。这些临床试验的数量存在地区差异，中国和美国CAR-T临床试验最多，成为研究的热门地区。而欧洲、日本和南半球，相对来说要少很多。当然，出现这种地区差异的原因很复杂，包括对这种新疗法的接受和投资力度，卫生部门的监管政策，以及社会文化的差异等。

未来CAR-T细胞治疗竞争也会激烈，但由于这是个性化的产品，病人的细胞需要在工厂里单独加工再回输，不像单抗那样可以批量化生产，有区域性和生产数量上的限制。所以，竞争程度可能没单抗那么激烈，但也将是一片“红海”。

（本期内容结束，敬请关注下期。）