肿瘤免疫治疗的故事（连载二十二）|t细胞|淋巴瘤|白血病|肿瘤|肿瘤免疫治疗的故事

长篇连载，续上期。

友情提示：

第22期连载内容是原创科普著作《肿瘤免疫治疗的故事》的第三回（《肿瘤免疫治疗的四支部队》）的第三章（《CAR-T特战队精准打击》）的第8-9节内容。

八、CAR-T细胞疗法有哪些重大突破？

2014年CAR-T细胞疗法获得美国FDA“突破性疗法”认证，被誉为“癌症治疗的第四次革命”。

2017年7月12日，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）以10：0的投票结果一致推荐批准诺华公司的CAR-T细胞疗法CTL019的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗患有晚期白血病的儿童和年轻成人患者。

2017年8月31日，FDA正式批准诺华突破性CAR-T细胞疗法Kymriah上市。

从1989年，美国科学院院刊（PNAS）报道了第一代CAR-T细胞疗法，现在CAR-T已经发展到了第五代。

1989年，第一代CAR-T细胞疗法诞生。作为初代CAR-T细胞疗法，也奠定了后续CAR-T细胞的初始结构。但是遗憾的是，初代CAR-T细胞疗法的效果不佳。第一代CAR设计的信号域是单一的信号分子，而肿瘤细胞表面共刺激分子表达减弱或者缺失，因此CAR修饰的T细胞缺乏共刺激-第二信号的支持，T细胞激活后很快由于信号限制而丧失作用，这使得第一代CAR-T细胞在患者体内抗肿瘤效果有限，不论是复制能力还是杀伤作用都不高，这也推动了第二代CAR-T细胞疗法的诞生。

2002年，第二代CAR-T细胞疗法面世。作为改进，第二代CAR-T在前一代的基础上引入了一个共刺激分子（如CD28，4-1BB，OX40等），用来激活第二信号，提供双重活化信号从而加强CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤毒性。这使得CAR-T细胞在准确找到癌细胞的同时，也可以有效地扩增，并对肿瘤形成良好地杀伤效果。

第三代CAR-T则在二代的基础上引入多个共刺激分子（如CD28、CD137、OX40等），多种共刺激分子相互组合可以增强Ｔ细胞内的JNK、NK-kB等信号通路，使得T细胞表现出更强更持久的作用活性，这对增加T细胞的抗肿瘤活性、延长T细胞的增殖能力、生存周期及促进细胞因子（如IL-2、IFN-γ、TNF-α等）的分泌等方面均有显著的提升。2011年首次报道了针对CD19靶点的CAR-T细胞疗法在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的成功应用。正是CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的成功应用，使得CAR-细胞疗法进入到大众的视野。

第四代CAR-T属于新型研究，相比三代CAR-T其整合了一个活化T细胞核因子转录相应元件，它可以使CAR-T细胞在肿瘤区域分泌特定的细胞因子（例如IL-12），从而可以提高了T细胞在肿瘤微环境中的存活率，招募并活化其它免疫细胞进入肿瘤微环境中进行免疫应答。

第五代CAR-T就是通用型CAR-T，它以基因编辑技术为基础，设计可以阻止人体发生排异反应的基因，并且可以进行异体Ｔ细胞的提前制备，随时提供给患者。但就临床应用来看，第二代CAR-T细胞疗法仍为主流。

CAR-T在治疗白血病中取得了长足的进展。很多研究表明，对于难治复发性白血病，缓解率在70%-80%左右，个别小样本甚至达到了100%。其中急性淋巴细胞白血病的治疗效果尤为突出。同时，也有大量的小样本试验表明，CAR-T在淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤，均取得了可喜的结果。

迄今为止，在全球范围内一共有7款CAR-T细胞治疗产品获批上市，其中6款靶点均是CD19，1款靶点是BCMA。

关于CAR-T治疗疗效，2020年Mol Clin Oncol有个荟萃分析，纳入11项CAR-T在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者临床研究，B细胞淋巴瘤患者共419例，其中弥漫大B细胞淋巴瘤306例，总体有效率69%，完全缓解率49%。目前根据国内各个中心临床试验的数据，联合了一些新方案的配伍，缓解率可以稍稍再提升，大致在50-60%之间，也就是说，10个晚期的难治/复发的患者，其中有一半在治疗后达到肿瘤完全消除，大家可以自行评估下，这对晚期B细胞淋巴瘤患者无疑是令人振奋的消息。当然，长期生存的数据还在随访中，据悉预计将随访15年，从随访3年的数据看，达到完全缓解的患者有希望长期生存。

不久前国际多个杂志分别发表了关于CAR-T的最新研究，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了一例关于脑胶质瘤转移到脊髓，使用CAR-T治疗获得了有效缓解，肿瘤大部分消失的病例。《科学》（Science）子刊报道了晚期淋巴瘤病人经CAR-T细胞免疫疗法治疗后病情完全缓解的研究，《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）报道了体外对肺癌细胞系进行杀伤实验获得成功等等一系列的关于实体肿瘤的研究进展。

还有更多的研究正在进行，很多研究都显示出了CAR-T令人欣喜的结果。目前有很多关于CAR-T技术治疗癌症（除了白血病，还有淋巴瘤，还有实体肿瘤）的临床试验在进行中，期待带给我们新的惊喜。

九、全球已上市的CAR-T药品有几款？

据药融云数据，目前全球已有7款CAR-T细胞疗法药品获批上市，分别是：

瑞士诺华的Kymriah(tisagenlecleucel)；

美国美国吉利德旗下Kite（Gilead/Kite）的Yescarta（axicabtageneciloleucel）；

美国吉利德的Tecartus（brexucabtageneautoleucel）；

美国BMS（百时美施贵宝）的Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）；

BMS和蓝鸟生物的abecma(idecabtagenevicleucel)；

复星医药旗下复星凯特的阿基仑赛注射液；

药明巨诺的瑞基仑赛注射液。

除了BMS和蓝鸟生物的abecma为APRIL靶点，其余都是CD19靶点。

不同的药物所适应的癌症也不同，接下来就来一一了解。

（一）诺华的Kymriah

诺华的Kymriah(tisagenlecleucel)是最贵的CAR-T，于2017年8月30日获得FDA批准，是全球第一个获批的，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。目前一个疗程的费用为47.5万美元。

（二）Gilead/Kite的Yescarta

Gilead/Kite的Yescarta（axicabtageneciloleucel）疗法于2017年10月首次被批准作为嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法，37.3万美元/每针，用于治疗至少两种其他治疗失败后的成人大B细胞淋巴瘤。2021年3月，Yescarta还被批准用于治疗经过两线或多线全身治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人。

（三）　吉利德的Tecartus

吉利德还有一款CAR-T细胞疗法Tecartus（brexucabtageneautoleucel）2020年10月刚获批，仅仅3个月全球销售额就达4.4亿美元，今年前三季度营收1.19亿美元。

吉利德的CAR-T细胞疗法合计营收6.32亿美元，两款产品价格都为37.3万美元/疗程。

（四）BMS的Breyanzi

BMS的Breyanzi（lisocabtagene）是继Kymriah、Yescarta和Tecartus之后的第四个获得FDA批准的CAR-T，并且是BMS的第一个细胞疗法产品。定价为41.03万美元/针。

（五）BMS和蓝鸟生物的abecma

BMS和蓝鸟生物还有一款CAR-T细胞疗法abecma(idecabtagenevicleucel)在今年三月获批，定价为43.8万美元/针。

BMS的两款CAR-T细胞疗法合计营收1.42亿美元，两个产品分别于今年的2月和3月获批上市。

（六）、复星凯特的阿基仑赛注射液

国内有2款，分别为复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基仑赛注射液。

其中：复星凯特的阿基仑赛注射液价格达到120万元/针。阿基仑赛注射液主要适用于二线或以上系统性治疗后复发、难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。该药于2021年6月22日在我国获批上市。

复星凯特成立于2017年，选址浦东张江。该公司是复星医药与美国Kite Pharma(吉利德旗下公司)的合营企业。成立当年，复星凯特从美国Kite Pharma引进全球首款获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物Yescarta（FKC876）并迅速获批在中国开展注册临床试验。

复星医药成功引入国内首款CAR-T药，源于4年前的一笔投资。2017年1月，复星医药发布公告称，其通过子公司复星凯特投资不超过8000万美元，与Kite共同设立复星凯特，并各自持有50%股份。

复星凯特获得Kite授权开发Yescarta在中国内地、香港特别行政区和澳门特别行政区的技术及商业化权利。2021年6月，Yescarta——即阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）获得国家药监局批准治疗大B细胞淋巴瘤。

阿基仑赛注射液快速引进并上市，主要源于该产品亦有多国上市先例，验证充分。2017年10月，Yescarta获美国FDA（食品药品监督管理局）批准上市；2018年8月，Yescarta获欧洲EMA（药品管理局）批准上市。2021年3月，Yescarta再获得没得FDA批准用于用于治疗成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。

阿基仑赛注射液更多适应症也在开发之中。目前该产品治疗非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL）等适应症正在国内开展临床试验。截至2021年5月，复星凯特针对阿基仑赛注射液的研发费用已达到6.75亿元。

（七）药明巨诺的瑞基仑赛注射液

复星医药是第一家计划引入CAR-T药的企业，药明巨诺也在做类似的事情。2020年6月，药明巨诺向国家药监局递交了其CAR-T细胞疗法——瑞基奥仑赛注射液用于治疗大B细胞淋巴瘤（DLNCL）的新药申请，并于当年9月纳入优先审评。

2021年9月3日，据国家药监局官网显示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）正式获批上市，这是继2021年6月底复星凯特的益基利仑赛注射液后国内第二款获批上市的CAR-T产品，也是国内首款1类生物制品的CAR-T产品。此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。

据悉，近期药明巨诺的“瑞基奥仑赛注射液”首个商业化应用患者出院，治疗过程平稳顺利。

继120万一针的阿基仑赛注射液之后，首款国产自主研发的CAR-T疗法价格也正式出炉。2021年12月14日，广东省药品交易中心发布了关于公示广东省第三方药品电子交易平台新获批上市的新品种（第四批）及其拟挂网价格的通知》，公示了6个新药的价格。其中药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液拟挂网价为129万元/支。

2021年10月26日，广东省药交中心公示的广东省第三方药品电子交易平台新获批上市的新品种（第三批）及其拟挂网价格的通知中显示，复星凯特的阿基仑赛注射液拟挂网价格为120万元一针。

此前，120万一支CAR-T疗法治疗癌症患者出院的消息火爆网络，一方面大家认为癌症有了神药，但是立刻被120万的价格浇了一盆冷水，有药没钱治似乎成了另一种绝望。这个120万一支的就是今年6月23日国内首个获批的CAR-T产品——复星凯特的阿基伦赛注射液（商品名：奕凯达®）。
阿基伦赛是中美企业合作生产的，因为是国内首款获批上市，所以价格难免遭到质疑，事实上天价CAR-T产品在美国早已经习以为常。
2017年8月30日，FDA批准诺华CAR-T细胞疗法上市，用于治疗复发性或难治性儿童、青少年（2~25岁）B-细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），商品名为Kymriah，定价为47.5万美元（折合人民币约315万元）一个疗程。
2017年10月18日，吉利德的Yescarta®获得FDA批准上市用于治疗非霍奇金淋巴瘤，当时Yescarta®在美国上市的定价为37.3万美元（折合人民币约240万元）。而Yescarta®可以算作阿基伦赛的前身。
国内首款CAR-T疗法阿基仑赛注射液的获批上市预示着我国迎来CAR-T细胞疗法的时代，而作为国内批上市的中国第2款、全球第6款CAR-T疗法瑞基奥仑赛注射液将我国的CAR-T推向了高潮。

奇云：机体的免疫反应是如何被激活的?——2011年诺贝尔生理学或医学奖解读[J]. 生物化学与生物物理进展, 2011, 38(10):900-907.
奇云：机体的免疫反应是如何被激活的?[J]. 生命世界, 2012(1):44-51.
奇云：抗独特型抗体研究的新进展[J]. 生物化学与生物物理进展, 1990(5):356-358.
奇云：干细胞研究与治疗性克隆[J]. 世界科技研究与发展, 2001, 23(5):33-43.
奇云：打开探究人体细胞分化和演变的大门[J]. 物理通报(2):1-4.
奇云：发现调控细胞循环周期的神秘物质[J]. 世界科学, 2001, (11):7-8.
奇云.：发现调控细胞循环周期的神秘物质——2001年诺贝尔生理学或医学奖揭晓[J]. 世界科学, 2001, (11):7-8.
奇云：纳米医学的新分支——纳米肿瘤学[J]. 卷宗，2011（6）：68-68.
奇云：人体防御素研究的现状与展望[J]. 生命的化学, 1992(12):23-24.
奇云.：让细胞改变命运[J]. 科技潮, 2012, (11):58-61.
奇云：松开免疫系统的"刹车"[J]. 生命世界, 2019(4)：10-13
奇云：.不治而愈的奥秘[J]. 发明与创新:综合科技, 1992, (7):24.
奇云：21世纪的纳米医学展望[J]. 现代诊断与治疗(3):154-155.