肿瘤免疫治疗的故事（连载二十四）|t细胞|免疫|细胞|肿瘤免疫治疗的故事|肿瘤细胞

（长篇连载，续上期）

第24期连载内容是原创科普著作《肿瘤免疫治疗的故事》的第三回（《肿瘤免疫治疗的四支部队》）的第三章（《CAR-T特战队精准打击》）的第11-12节。

第三章共有12节，专门介绍CAR-T细胞疗法。

第三章内容从第19期开始连载，到第24期连载结束，共用6期的篇幅介绍2021年最火的“120多万元一针的抗癌药”（其实这种说法不严谨）。

本文虽然是面对普通读者的，但是对临床医生也有一定的裨益。

《肿瘤免疫治疗的故事》的连载还要继续，大概需要连载50期左右（因为本书内容在不断修改中，字数不能确定）。

需要说明的是，本人不是治疗癌症的专家，甚至连肿瘤科医生都不是；肿瘤病人需要住院的话，我真的帮不了他们。

十一、CAR-T细胞疗法是否“完美”？

CAR-T已经在临床上进行了实验，并取得了可喜的成果：CAR-T在治疗白血病中取得了长足的进展。很多研究表明，对于难治复发性白血病，缓解率在70%-80%左右，个别小样本甚至达到了100%。其中急性淋巴细胞白血病的治疗效果尤为突出。同时，也有大量的小样本试验表明，CAR-T在淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤，均取得了可喜的结果。

尽管CAR-T细胞疗法取得诸如“战绩”，而且“战果”（适应症）似乎仍在扩大之中，但必须承认，CAR-T细胞疗法也面临着很多挑战。

随着研究的深入，临床样本的增加，越来越多的研究发现CAR-T细胞在治疗过程中会产生多种毒副作用，其中最常见的有三种：

（一）细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS，又叫细胞因子风暴）是CAR-T治疗最经常被提及的不良反应，患者输注CAR-T后，体内细胞因子如IL-2、IL-6和IL-13等迅速上升引起的全身炎性反应，好比CAR-T这支军队不听指挥，发生暴动一般，临床表现主要包括发热、疲乏、头痛、癫痫、恶心、寒颤、呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、低血压、心动过速、肝功能损害和肾功能衰竭等症状，更有甚者，表现为爆发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（haemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），危及患者生命。CRS通常发生在CAR-T输注后一周之内，高峰则在输注后的1到2周出现。值得注意的是CRS病理生理过程中，不仅被激活的CAR-T在释放细胞因子，作为旁观者的单核细胞和/或巨噬细胞、树突状细胞等均参与合成和释放各种细胞因子，进而出现相应临床症状。

（二）中枢神经系统毒性

中枢神经系统病变尽管也与CRS的发生密切相关，但因其发生率可高达50%，通常被独立分开归为一类，症状可表现为轻度的行为异常、反应迟钝、失语和癫痫等等。这些症状往往是可逆的，多见于急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者。其病因目前尚不明确，可能与细胞因子释放、CAR-T细胞渗入中枢神经系统及CAR-T细胞输注的剂量等多种因素相关。

（三）B细胞耗竭

CAR-T细胞治疗所致的B细胞耗竭是由于带有相同肿瘤抗原的正常B淋巴细胞也受到CAR-T细胞攻击所致，其持续时间与CAR-T细胞在体内的存续时间呈正相关，可从数天至数年。长期的B细胞耗竭可导致低免疫球蛋白血症，定期静注免疫球蛋白可减少机会性感染的风险。

（四）脱靶效应

脱靶效应是CAR-T细胞疗法最主要的毒副作用之一。CAR-T细胞与肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）具有高度的亲和性，当正常组织与肿瘤细胞都表达同一种抗原时，CAR-T细胞无法区分，在攻击肿瘤细胞的同时会攻击正常细胞。如果靶抗原分子是严格的肿瘤特异性表面分子，就可避免脱靶效应的发生，但真正的肿瘤特异性分子到目前还非常少，因此，寻找仅表达于肿瘤细胞表面的靶抗原是CAR技术应用的首要任务。此外，通过设计多个抗原复合的CAR结构，识别抗原组合，提高杀伤的特异性也可降低脱靶效应的发生概率，比如同时靶向抗原ErbB2和MUC1的CAR-T治疗乳腺癌。肿瘤细胞的基因常常不稳定，一旦靶抗原丢失就会逃离CAR的识别，而间质细胞是肿瘤微环境的重要组分，直接影响肿瘤细胞，且基因表达相对稳定，故有研究选择基质细胞作为CAR杀伤对象，间接作用肿瘤细胞，以应对肿瘤细胞基因不稳定突变。

除了毒副反应，使用CAR-T治疗后的远期疗效，也存在很大的考验。

在CAR-T治疗效果最为明显的白血病领域，复发率也非常高。多个研究表明对于急性淋巴细胞白血病，虽然临床缓解率可达80%以上，但是1年内的复发率也可达到40%以上。这可能与改造的T细胞无法长期存在于体内，以及存在由于癌细胞表达的多种免疫逃逸因子，引起T细胞衰老效应有关，具体还有待进一步探索。

虽然在部分的实体瘤相关临床研究中看到了星星之火，但是，众多的研究表明，基于实体瘤血管紊乱，部分瘤体中心血运差，T细胞无法进入，以及细胞表面靶向分子标记有限等等困难，CAR-T在实体瘤中的应用还需进一步探索。

十二、CAR-T细胞疗法的发展趋势如何？

一是治疗效果待提高。

仅从短时间内的治疗效果看，CAR-T细胞疗法对某些血液肿瘤的治疗效果十分显著，但若将观察期限进一步延长则发现，许多患者在经过CAR-T治疗几个月或更长时间后，会出现肿瘤复发的现象，影响患者预后。因此提高CAR-T细胞激活程度，提高其增殖能力，并延长CAR-T细胞在患者体内的存活时间是未来研究的重点方向之一。针对经CAR-T治疗后血液肿瘤可能再次复发的风险，我们可以设计同时靶向CD19与CD22分子的双特异性CAR-T，已有研究发现，在CAR-T治疗过程中，一些原本表达CD19的癌细胞可能转而表达CD22蛋白，因此CD19、CD22双管齐下，理论上能够增强CAR-T的效果。当前，改善CAR-T细胞疗法在实体瘤中的治疗效果面临巨大的阻碍。

二是CAR-T的产业化。

CAR-T细胞疗法费用昂贵。目前，已获批的CAR-T产品和绝大多数CAR-T临床试验都是使用自体型CAR-T，即以患者自身的T细胞为起始材料，这种“私人订制”疗法的生产成本较高。诺华、Kite获批的CAR-T产品定价分别为47.5万美元、37.3万美元，高昂的价格限制了其市场潜力。诺华旗下的CAR-T产品在2018年第一季度取得了1200万美元的营收，只达到了预期的三成；Kite的CAR-T产品在获批后两个月内的销售额也不及预期。除费用高昂外，CAR-T细胞疗法质量稳定性也比较差。患者自身的T细胞通常都存在质量与数量的缺陷，不同批次产品之间质量的稳定性较差，难以达到大规模的工业化生产及标准化的质量控制。

三是降低CAR-T细胞毒性。

CAR-T细胞疗法表现出的毒副作用说明，需要开发一些控制程序来调控CAR的活性。目前已经有大量方法用于控CAR-T的安全性，比如通过安装自杀开关对移植细胞进行快速清除，这种开关可通过小分子或者抗体来控制。常用的自杀开关包括可诱导的caspase-9（iCasp9）、单纯疱疹病毒中的胸苷激酶（HSV-TK）及自杀表位等。但自杀开关也会清除治疗性的CAR-T细胞，引发治疗反应的不可逆终止。因此，不清除CAR-T细胞的非细胞毒性的可逆系统对于控制毒性反应也许是有用的。

四是开发通用型CAR-T。

目前全球主要有十几家公司从事通用型CAR-T开发。该技术主要依赖于基因编辑平台，使用CRISPR技术敲除T细胞中引起免疫排斥的基因，将其制成没有免疫排斥的、只特异性杀伤肿瘤细胞的标准化T细胞，使CAR-T转变为“off-the-shelf”的药品，与高成本“私人定制”的CAR-T不同，通用型CAR-T将会具备能规模化生产、剂量恒定、疗效优越等优点。目前，虽然大多数通用CAR-T的研发还处在临床前或临床早期阶段，但其极具吸引力的治疗潜力足以作为继续研发的强大推动力。通用型CAR-T的上市将会大大降低CAR-T细胞疗法的成本，使这项技术惠及更多的病人。

综上以上分析，在长时间和癌症抗争的过程中，CAR-T免疫治疗如一缕清风，让我们在攻克癌症的道理上看到了新的希望，也让我们有理由不断去期待。但也不得不承认，现在就下结论说CAR-T免疫疗法预示着癌症将被彻底攻克，为时尚早。

借用一位伟人的经典名言：

革命尚未成功，同志仍须努力！

上图：橙色的CAR-T细胞正在攻击绿色的乳腺癌细胞，这是一个长条的乳腺癌细胞。

上图：2个粉色的CAR-T细胞同时围攻紫色的乳腺癌细胞，真正的抗癌亲兄弟。

上图：黄色的CAR-T细胞正在攻击粉红色的乳腺癌细胞，这次的乳腺癌细胞像极了着陆的鱼。

上图：同样的，2个黄色的CAR-T细胞正在攻击一个粉红色的乳腺癌细胞，像是草莓派上点缀了2个蛋黄。

上图：橙色的CAR-T细胞正在攻击不断蔓延的绿色的乳腺癌细胞（咋一看像是做俯卧撑起不来的人）。

上图：2个黄色的CAR-T细胞正在攻击绿色的癌细胞（有点像一只青蛙瞪大了眼看东西）。

上图：黄色的CAR-T细胞正在进攻如同火山样的乳腺癌细胞。

上图：黄色的CAR-T细胞正在浸润粉红色的乳腺癌细胞，反过来看的话倒像是乳腺癌细胞嘴里叼着个CAR-T细胞宝宝（不得不赞叹自然的奇妙，小小身躯的CAR-T细胞竟然可以使乳腺癌凋零）。

上图：黄色的CAR-T细胞正在进攻红色的白血病细胞，目前CAR-T细胞在白血病中的治疗效果拔群，依靠的便是这小小躯体的CAR-T细胞。