化疗最佳拍档曲拉西利Cosela——全球首个骨髓保护药物获批上市|曲拉|治疗|西利|骨髓

肺癌是世界范围内发病人数和死亡人数均位居首位的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌总数的15%。SCLC与烟草暴露密切相关，具有高度隐匿性和侵袭性，约70%的病例在确诊时已为广泛期（extensive-stage，ES）。含铂类药物的全身化疗目前是广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）患者的主要治疗手段[1]。细胞毒类药物会损伤骨髓内的造血干细胞，导致骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。基于这一突出临床问题，科学家们研发了骨髓保护剂，曲拉西利（Trilaciclib）应运而生。曲拉西利（Cosela）是目前全球首款且唯一在化疗前给药以保护患者骨髓和免疫系统的药物，本文将带领读者走近这一神奇药物。

1.曲拉西利（Cosela）简介

曲拉西利（Trilaciclib）是一款由美国G1 Therapeutics 公司研发的短效、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂，其商品名为Cosela®。曲拉西利于2021年2月12日通过美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速评审上市。与既往在全球范围内上市的其他3款CDK4/6抑制剂Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib适应证不同，曲拉西利被批准用于预防ES-SCLC成年患者因铂类联合依托泊苷或拓扑替康方案化疗所致的骨髓抑制。

2.曲拉西利（Cosela）的作用机制

细胞周期是一个高度保守、复杂有序、受到严格调控的过程，分4个阶段。细胞周期各个阶段的顺利进行是细胞增殖的基础，周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）与细胞周期蛋白（cyclin）的结合在其中发挥着重要的调控作用。CDK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，家族成员有CDK1~CDK8。其中，CDK4和CDK6是发挥核心调控作用的关键因子。造血干细胞和淋巴细胞的细胞周期进程同样依赖于CDK4/6的调控，当CDK4/6受到相关药物抑制时，这些细胞就会被阻滞在G1期。如果造血干细胞和淋巴细胞的细胞周期在机体接受细胞毒药物化疗时能被短暂阻滞，可以降低它们因化疗所受的损伤，从而保护患者骨髓及免疫系统[2]。曲拉西利正是基于此作用机制设计的CDK4/6抑制剂。

3.曲拉西利（Cosela）的临床试验

NCT03041311是一项全球化、多中心的Ⅱ期临床试验[3]，该试验纳入了105例既往未接受过系统治疗的ES-SCLC成年患者。所有患者在接受依托泊苷、卡铂和阿替利珠单抗（Etoposide/Carboplatin/Atezolizumab，EPA）方案开始化疗之前，按照1：1比例、随机分配至安慰剂组（n=53）和曲拉西利组（n=52）。结果显示，曲拉西利组患者第一周期的中性粒细胞减少持续时间（the duration of severeneutropenia，DSN）明显少于安慰剂组（0天vs 4天）；曲拉西利组严重中性粒细胞减少（severe neutropenia，SN）发生率明显低于安慰剂组（1.9% vs 49.1%）；降低化疗药物剂量的患者也明显较少（2.1 vs8.5)。另外，曲拉西利组患者和安慰剂组患者的中位无进展生存期（median progression-freesurvival，mPFS）分别为5.9个月和5.4个月；中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为12.0和12.8个月。

虽然两组患者mPFS和mOS数据无显著差异，但研究者通过进一步的T细胞受体免疫测序分析发现，曲拉西利组患者外周T细胞的克隆性扩增效应明显强于安慰剂组患者。此外，在经E/P/A方案治疗有客观反应的患者中，曲拉西利组患者的T细胞扩增效应明显强于输注安慰剂患者。由此可见，曲拉西利不仅能对一线化疗的ES-SCLC患者起到骨髓保护的作用，还可能会增强肿瘤患者化疗时的细胞免疫功能。

4.为什么医生专家建议用曲拉西利（Cosela）

曲拉西利是全球首款骨髓保护药物。FDA药物评估中心的总监Albert Deisseroth教授说，"对于ES-SCLC患者来说，保护骨髓功能可能使他们的化疗更加安全，并使他们能够按时按计划完成疗程。曲拉西利的获批上市能够帮助化疗患者减轻常见的副作用，为广大患者带来福音。"

化疗药物旨在杀死癌细胞，但也会损害正常细胞和组织，骨髓特别容易受到化疗药物的损害。骨髓制造红细胞、白细胞和血小板，它们可以运输氧气、抵抗感染和止血。当骨髓受损时，骨髓产生的这些细胞会减少，从而导致疲劳、感染风险增加和出血等问题。而曲拉西利有助于保护骨髓细胞，减轻化疗带来的副作用。

5.曲拉西利（Cosela）的适应症与禁忌症

适应症：曲拉西利适用于降低 ES-SCLC 成年患者化疗（含铂类联合依托泊苷或拓扑替康方案）所致骨髓抑制的发生率。
禁忌症：有对曲拉西利有严重过敏反应史的患者。

6.曲拉西利（Cosela）的用量与用法

曲拉西利获批的剂型为静脉注射剂，规格为每瓶300 mg，推荐的给药剂量为240 mg/m2，在开始化疗前4 h内静脉输注 30 min，连续给药的间隔时间应≤28 h。

7.曲拉西利（Cosela）的安全性

目前关于曲拉西利安全性的临床试验表明[4]，曲拉西利组和安慰剂组的不良反应发生率相当，可见曲拉西利在安全性方面表现优异。曲拉西利最常见的不良反应包括疲劳、恶心、贫血、输液反应等。值得注意的是：间质性肺疾病（ILD）患者接受CDK4/6抑制剂治疗时应检测患者的肺部症状，若ILD进展则停药；曲拉西利可能存在一定的胎儿毒性，妊娠患者谨慎使用。

8.前景与展望

2021年6月2日，在博鳌乐城国际医疗旅游先行区开出曲拉西利除审批国（美国）之外的全球首张处方。博鳌恒大国际病院肿瘤科主任叶刚传授为在院接受EPA方案化疗的患者曾先生开出曲拉西利处方。曾先生是我国第一个使用曲拉西利（Cosela）的患者。他说:“博鳌恒大国际医院的专家进行了有效的评估，为我申请用药，让我享受到了国际前沿药物。”博鳌恒大国际医院院长杨毅表示，“该药于2021年2月通过美国FDA审批，同年6月即在海南博鳌乐城用于我国患者，是除审批国之外全球其他区域的首张处方，具有里程碑意义。我们医院一直在进行现实世界的临床研究，让更多的病人受益。” 目前Cosela尚未在国内获批上市，有需求的患者可通过医伴旅提供的渠道进行咨询，未来我们有理由相信，曲拉西利会尽快在我国获批上市并给更多患者带来福音！

参考文献
[1] Loehrer PJ, Sr., Einhorn LH, Greco FA. Cisplatin plus etoposide in small cell lung cancer.Semin Oncol 1988;15:2–8.
[2] Eckardt JR, von Pawel J, Papai Z, et al. Open-label, multicenter, randomized, phase III studycomparing oral topotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment forchemotherapy-naive patients with extensive-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol2006;24:2044–51.
[3] Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposideplus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346:85–91.
[4] Hanna N, Bunn PA, Jr., Langer C, et al. Randomized phase III trial comparingirinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensivestage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24:2038–43.