5月25日，由世界中医药学会联合会主办，世界中联中药上市后再评价专业委员会承办的“2022中医药真实世界研究高级别研讨会”在线上隆重召开。

会议开幕式由中国中医科学院中医临床基础医学研究所支英杰处长主持，参加的专家有世界中联中药上市后再评价专业委员会执行会长兼秘书长谢雁鸣首席研究员、中国循证医学中心主任孙鑫教授、天津中医药大学中医药研究院院长张俊华教授、天津中医药大学第一附属医院GCP中心主任胡思源教授、上海中医药大学交叉科学研究院药品评价中心主任郑青山教授、首都医科大学附属北京友谊医院心血管主任黄榕翀教授、中国中医科学院中医临床基础医学研究所王连心研究员、王志飞研究员、黎元元研究员等专家以及来自全国各地几百余家单位的临床医师、临床药师、科研人员和企业家600多人出席了大会。本次会议由谢雁鸣首席研究员、孙鑫教授，张俊华教授作为共同主席。

一、真实世界研究的历史沿革及发展现状

岐黄学者、执行会长兼秘书长谢雁鸣首席研究员全面梳理了真实世界研究的历史沿革及发展现状，真实世界开始于1954年由脊髓灰质炎疫苗现场观察性试验，2008年美国FDA启动了哨点计划；2009年美国复苏与再投资法案对实效比较研究（CER）起到了巨大推动作用，真实世界研究（RWS）得以更广泛的应用；2016年12月美国通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国FDA开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。2017-2019年FDA先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。欧盟药品管理局（EMA）于2013年参与的GetReal Initiative项目，致力于开发出收集与综合RWE的新方法，以便更早地用于药品研发和医疗保健决策过程中；EMA于2014年启动了适应性许可试点项目，探索利用真实世界数据包括观察性研究数据等用于监管决策的可行性；2017年药品局总部（HMA）与EMA联合成立大数据工作组，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）层面提出更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究的技术要求新议题。大数据的发展激发了国内真实世界研究的兴起和发展，2010年谢雁鸣首席研究员发表了国内中医药界第一篇有关中医药真实世界研究的新理念的学术论文，2013年欧亚科学院院士刘保延首席研究员发表了真实世界研究的范式疑问，奠定了其发展框架；2016年人民卫生出版社出版了谢雁鸣首席研究员、王志飞研究员主编的我国第一部《中医药大数据与真实世界》，至今，全球使用真实世界数据对医疗产品进行安全性评价已经积累了丰富的实践经验，我国系统性开展使用真实世界证据支持药物监管决策的工作正蓬勃发展，吴一龙教授发表了真实世界研究指南，之后，学术界开展了蓬蓬勃勃的真实世界的研究。

二、主题报告针对目前研究热点

会上，孙鑫教授提出：在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。一是需要从概念上厘清真实世界证据的定义、范畴和内涵。二是真实世界数据（RWD）是否适用于回答临床所关注的科学问题，所生成的真实世界证据能否或如何起到充分的支撑作用，涉及诸多亟待商榷和解决的问题。三是利用真实世界数据的方法学有待规范。四是真实世界证据的适用范围有待明确。

针对以上热点问题及《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》等文件指示，展开积极讨论。孙鑫教授分析了“真实世界证据的应用与决策转化”，提出从药品监管、医保准入和临床使用者三个角度，真实世界证据应用范围包括：（1）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据；（2）为已上市药物的说明书变更提供证据，包括以下几种情形，增加或者修改适应症、改变剂量或者给药方案或者用药途径、增加新的适用人群、添加实效比较研究的结果、增加安全性信息以及说明书的其它修改；（3）为药物上市后要求或再评价提供证据，如利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整；（4）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径；（5）真实世界证据用于监管决策的其它应用，例如精准定位目标人群等。（6）对于临床使用者，可以辅助进行个体化治疗及精准治疗和预防。

张俊华教授主要介绍了“中医药真实世界研究的应用场景”，真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集真实世界数据或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。所产生的真实世界证据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的。真实世界研究的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究。前者包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，后者是主动施予某些干预措施，如实用临床试验（PCT）等。

胡思源教授围绕“人用经验证据支持儿童中药新药注册及说明书变更”这一主题，指明人用经验主要来源于真实世界研究，也可来源于既往的RCT或者来源于文献。人用经验可以作为探索性证据，支持下一阶段探索性研究，或确证性研究的开展。郑青山教授分享了“基于模型的真实世界数据分析-原理与案例”，真实世界数据满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。而真实世界数据的适用性主要通过数据相关性和可靠性进行评估。真实世界数据是否与所关注的临床问题密切相关，其重要因素主要包括：患者人口学和临床特征、临床结局定义是否准确，是否有足够的样本量等。真实世界数据的可靠性主要从数据的完整性、准确性、透明性和质量保证方面进行评价。

黄榕翀教授分享了“心血管病真实世界研究实证”，提出评价真实世界证据应依从两个主要原则：真实世界证据是否可以支持需要回答的临床问题；已有的真实世界数据是否可以通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的真实世界证据。尤其是如何从真实世界数据到真实世界证据，应考虑以下几点：①研究环境和数据采集接近真实世界；②合适的对照；③更全面的效果评价；④有效的偏倚控制，如随机化的使用，测量和评价方法的统一等；⑤恰当的统计分析，如因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏感性分析等；⑥证据的透明度和再现性；⑦合理的结果解释；⑧各相关方达成共识。

研讨会上，各位专家深入分析真实世界研究当前存在的问题，探讨真实世界研究重点、难点和突破点。针对可能的突破点，大会专家从真实世界数据分析、真实世界研究方案、真实世界研究的应用场景、真实世界证据的应用转化以及人用经验证据，5个角度深入探讨真实世界研究。针对可能的落脚点。

谢雁鸣首席研究员强调了“真实世界证据到底能给我们带来什么？”包括如下内容：（1）有效性评价服务，为明确临床定位，可开展前瞻性临床研究，产生高质量有效性临床证据。例如：实用型RCT、登记注册研究、临床定位研究、随机双盲试验等。（2）安全性评价服务，安全性主动监测与多种来源的安全性数据分析相结合，明确品种ADR发生率、类型、表现、影响因素、产生高质量安全性临床证据，开展风险预警研究，建立风险防控体系。例如：大样本医院集中监测、重要脏器损伤等。（3）HIS真实世界服务，基于电子病例，完成品种的临床应用分析、有效性分析、疑似过敏反应分析、对肝肾功能影响分析等。为前瞻性研究设计奠定基础。例如：适应症分析、用药分析、有效性、安全性、经济性分析等。（4）标准、共识服务，基于前期研究基础，完成证据整合，产出标准或共识。（5）综合评价服务，进行“6+1”维度临床证据和综合价值评估，彰显中成药品种优势和特点，明确临床治疗定位，为国家医药管理部门决策提供参考（6）修改说明书安全性信息服务，完善说明书，明确安全信息。（7）经济学评价服务，开展品种临床治疗的成本-效果、成本-效用、成本效益和最小成本分析，明确品种的经济学优势。另外，中国中医科学院中医临床基础医学研究所王连心研究员、王志飞研究员、黎元元研究员通过中成药的有效性和安全性等方面探讨真实世界研究方法的应用，以期构建真实世界研究理念为指导的符合中医药特点、彰显中医药优势的临床评价体系。

三、博士青年论坛关注新方法

本次大会，青年博士团队从几个方面分享了个人对于真实世界研究的思考，包括“真实世界数据适用性评价”“使用队列和常规收集数据的方法开展随机对照研究的现状与思考”、“如何利用真实世界数据评估中成药获益-风险”、“母方案设计用于中成药真实世界疗效评价”，“真实世界中成药药物经济学评价的思考和实践”。

四、围绕关心的问题研讨

会上，代表们围绕：“真实世界研究，关键是数据质量，真实世界数据进行治理及其关键环节？”、“做了随机化还是真实世界研究吗？安全性评价的证据等级怎么分？”、“儿童中药品种说明书的变更，人用经验证据不能直接支持品种注册的原因主要考虑的因素有哪几方面？”、“儿童中药品种注册和说明书变更参考的相关法规文件，是否有关于儿童用药指导的文件？”、“评估数据相关性提到是否有足够的样本量， “足够样本量”如何界定？”、“模型用在什么样的研究类型的真实世界数据分析？预测疗效？预测安全性？”、“真实世界证据如何能进一步提高药品的价值？”、“用HIS数据做回顾性研究如何判定安全性？”“中成药医院安全性集中监测技术关键是什么？”、“成本效果分析中，选择2～3指标是否能同时进行经济学分析？”、“中成药品种说明书只有证候怎么做母方案设计？”、“使用队列和常规收集数据的方法开展随机对照研究该如何控制混杂和失访？如何充分识别影响结果的混杂因素？”、“如何利用真实世界数据评估中成药获益-风险？”“模拟目标试验，怎么设定目标？”、“ 收集多中心真实世界研究的数据都存在哪些困难？怎样选择“合适的对照”？依据或者原则是什么？”等问题进行激烈研讨。

五、价值提升

本次会议充分发挥了学术团体在行业中的凝聚及引领作用，发挥专家的群体智慧，贯彻落实《“十四五”中医药发展规划》为优化中药临床证据体系，建立中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系和探索建立中药真实世界研究证据体系贡献良策。同时，引导青年后备人才对学术热点进行深度思考，深化其对领域问题的认知，逐渐成长为领域的新生力量乃至中坚力量，为行业发展奠定了坚实基础。