原创2022-08-01 02:16·奇云空间
十、超百万元“一针”的治癌药，值不值？
1、天价的CAR-T细胞疗法！
2017年CAR-T细胞疗法获得美国FDA批准上市之后，全球便掀起了CAR-T细胞疗法研发的浪潮。
就在2021年，中国市场也迎来了2款CAR-T细胞疗法的上市，进入CAR-T细胞治疗时代。
在上一期我们已经说过，第一款在中国上市的CAR-T细胞疗法药物为120万元/支。
2021年12月14日，广东省药品交易中心发布《关于公示广东省第三方药品电子交易平台新获批上市的新品种（第四批）及其拟挂网价格的通知》，公示了6个新药的价格。值得注意的是，上海药明巨诺生物的瑞基奥仑赛注射液拟挂网价正式公布，为129万元/支。产品售价129万元，还不包括其他治疗费用，就是产品费用。
有记者注意到，网上流传出的一张复星凯特药品销售订单上显示，本订单生效后，甲方（复星凯特）即启动药品生产制备。订单生效五个工作日内，购买方需向甲方支付本销售订单所列的含税供货价款。因价格高昂且为私人定制，该药品订的时候就要付全款，不能退、换。
目前国产获批的两款CAR-T产品定价均在百万以上。一针堪比一套房，普通人难以承受。不过，也有人把它当成了最后的救命稻草。
据《健康时报》报道，2021年8月26日，弥漫性大B细胞淋巴瘤患者陈阿姨从上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科办理了出院手续，陈阿姨成为首位接受CAR-T治疗后被评估症状完全缓解的患者。
陈阿姨于2019年6月确诊弥漫性B大细胞瘤，复发后的治疗效果都不太好。再加上陈阿姨本身也年纪较大，很多治疗方式不适合她。本来已经绝望的陈阿姨在2021年6月看到了希望，CAR-T细胞治疗法在我国获批上市。
2021年6月30日，上海交通大学医学院附属瑞金医院治疗团队为陈阿姨单采细胞，8月2日CAR-T细胞回输回陈阿姨体内。8月底，检查证实陈阿姨体内暂时没有癌细胞，症状完全得到了缓解，并于8月26日出院回家。
这是我国首个“吃螃蟹”的人，并且是首位接受了CAR-T治疗后被评估症状完全缓解的患者。陈阿姨的痊愈出院，为其他即将接受治疗或是还在观望期的患者增加了非常大的信心。
陈阿姨的CAR-T治疗旅程，已经成为人们口中的“奇迹”，“奇迹”的背后，是中国医生、创新药企、监管部门等共同的努力。
目前来看，尽管治疗优势显著，但阿基仑赛注射液120万元/袋的价格仍然让多数普通人望而却步。据一家研究院的《2021年中国肿瘤治疗行业概览》报告显示，肿瘤患者采用传统手术治疗的费用为1万-5万元/次，放疗费用为1万-3万元/次，化疗费用为1.8万-12.7万元/年。此外，靶向治疗与免疫治疗的花费更为昂贵，分别为14.6万-43.8万元/年，及18.3万-54.8万元/年。相比之下，阿基仑赛注射液价格确实不菲，这也引发了外界对其定价合理性的质疑。
多位专家表示，这种新型抗癌药的定价是根据它的疗效、成本、价值等多个因素综合决定的。
从研发成本来看，120多万元的售价并非漫天要价。
目前全球获批的所有CAR-T药物定价都非常昂贵。以Yescarta为例，该款产品在美国的上市价格同样贵得让人倒吸一口气，为37.3万美元（折合人民币约240万元）。此外，由诺华研发的全球首款上市CAR-T疗法Kymriah，其白血病适应症费用为47.5万美元（折合人民币约306万元），淋巴瘤适应症费用为37.3万美元（折合人民币约240万元）。
2、天价的原因在哪里？
CAR-T产品定价高昂的原因，一方面是因为产品本身的研发投入就很大。据复星医药发布的公告，截至2021年7月，复星凯特现阶段针对该产品累计研发投入约人民币7.04亿元。
另一方面，CAR-T是一种细胞疗法，不是单一的药。其价格的高昂，是因为它需要给每位癌症患者“量身定制”。
首先，从癌症患者身上分离提取出免疫T细胞；之后，利用基因工程技术加强T细胞作用，让它能识别癌细胞，并且激活T细胞的能力，使其能够精准杀癌；然后，对这种具有抗癌活性的T细胞进行体外培养扩增，一个患者至少需要培养几十亿、甚至上百亿个CAR-T细胞；最后，在培养完成后，会将这些细胞重新输入病人体内，完成抗癌。
CAR-T药品的生产和使用过程复杂，不仅要均一稳定地生产同质化的高质量产品，在制造和交付上要求精准和速度，还要对每批次产品进行严格的质量检测
另外，CAR-T的质量控制涉及存储、生产、使用等多个环节。超过600个步骤的繁复过程需要投入巨大的人力、物力、财力才能完成。这一过程之繁杂，是普通人难以想象的。
也就是说，CAR-T产品不仅仅是一款药品，而且包括一整套的全流程解决方案，包括认证系统、跟踪系统、质量控制体系和CAR-T服务团队等等。
3、天价药的存在合理吗？
120万一针的定价相当于CAR-T细胞疗法的成本来说，或许真的不算贵，可是，有多少个家庭能够承受动辄百万的医疗费用呢。
事实上，药价监管始终是现代治理难题，药企对于药物的高昂定价与无力负担药价的公众的迫切需求，也时常成为一对难以平衡的矛盾。2018年夏天，电影《我不是药神》就引发了人们对“天价药”的关注。这部电影由真实事件改编，主人公因帮助白血病患者走私印度仿制的瑞士诺华抗癌药“格列卫”而遭到诉讼，又在病友请愿下被无罪释放。剧中老人哀求警察的一番话直击人心：“我生病吃药这些年，房子被吃没了，家人被吃垮了。警察领导，谁家没个病人，你能保证一辈子不生病么？”高昂的药价，常常成为阻碍患者延续生命的巨大障碍。
天价药无一例外都是孤儿药。根据美国制药工业协会统计，开发和上市一种新药，在欧洲的成功率是1/4317,在美国是1/6155，同时新药获准上市并不意味着商业上的成功，加之药物研发成本和风险都很高，更何况孤儿药。
“天价药”的存在有其合理性——为了让药企弥补此前投入的高昂的研发成本和开发成本，所以在药品刚上市的时候有一个专利保护期，药企可以在这段时间内垄断药品的出售。
奕凯达是美国Kite公司的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)在中国进行产业化的CAR-T细胞治疗产品，适应症为用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，是具有划时代意义的中国首个细胞治疗产品。
2017年复星医药(02196)产业与Kite Pharma共同投资设立复星凯特，引进Yescarta技术，以复星医药出资不超过8,000万美元占复星凯特注册资本的50%来看，复星凯特在CAR-T上投入也达到10亿元人民币左右。
2017年，吉利德(GILD.US)不惜重金豪投120亿美元收购Kite Pharma，只为CAR-T。当时的Kite Pharma 2015和2016两年的营收分别仅为1700万美元和2200万美元，净亏损则分别高达1.02亿美元和2.67亿美元。从财务看难看程度不是一般，但相对于120亿的价值，吉利德看重的就是这款神药的潜在力量。
Yescarta海外定价37.3万美元(约合人民币247万元)，每位患者只予使用一次。
Yescarta在2019年全年取得了4.56亿美元的销售业绩，相较于2018年全年2.64亿美元的销售业绩，实现了72.7%的增长幅度，2020年全年增长33％至6.07亿美元，成为公司业绩增速最高的产品之一。无独有偶，Kymriah于2017年8月美国上市。2018-2020年销售额分别为0.28亿美元，0.96亿美元，1.41亿美元。
药物定价有其特殊性，它不能根据生产成本来定价，它的真正成本在于研发……一种新药的研发投入是巨大的，同时，它的价格还要覆盖之前研制失败所产生的成本。生命科学发展到今天，我们药物研发的成功率也只有10%左右。也就是说，药企的商业模式要持续下去，一种成功上市的药物的价格，需要覆盖此前90%失败的成本。
与之相反，仿制药往往因为不需要负担研发成本所以价格低廉。需要厘清的是，仿制药并非是假药，它具有和原研药一样的活性和相同的疗效。所以《我不是药神》中才会出现主人公前往印度走私仿制药的情节。
而印度之所以仿制药盛行是因为印度政府当时在药物专利保护面前采取“专利强制许可制度”，即药物配方可以不经专利权人的同意，由政府和企业使用，正因如此，印度政府也一直在与药企打官司。
中国并无效仿印度此举的可行性，因为专利垄断的背后是出于研发成本的考量，药企不可能一味放弃利润，如果大家都去追求仿制药，那么研发新药也就失去了动力。
4、网红抗癌药何时会降价？
目前CRA-T疗法虽然定价较高，但国内的CAR-T产品实际上已经比国际上的同类获批产品便宜很多。
全球已上市的8款CAR-T定价在37万-48万美元之间，如果加上检查、住院等费用，每名患者花费大约80万-150万美元，也就是将近500万-950万人民币。这样一计算，这样高的价格对于普通家庭来说依旧负担不起。
目前在中国上市的两款CAR-T细胞产品，如果换算成人民币的话，虽说价格还不到美国的一半，皆在120万元左右，但依旧不便宜。
细胞基因疗法是以患者为中心的个体化治疗方案，CAR-T定价高昂，也跟高度个性化定制有关。
据复星凯特CEO黄海介绍：“在我们的生产过程当中，一个患者就是一个生产线。工厂里面，平均是7个员工在制备过程当中为一位患者做服务的，对生产人员、科研人员，包括业务人员的技术背景要求是非常高的。每个患者都不一样，他的病情也不一样，所以制备的难度要求企业要用最高的标准。目前我们在张江有一万平米的厂房，有2400平米是无菌状态，这是细胞疗法的生产要求。”
根据兴业证券发布的一份研报，目前，工业界仍然没有开发出一个成熟的，完全可被接受的CAR-T生产工艺过程，许多CAR-T产品使用人工操作、非常耗时耗力，而且难以扩大，且失败率很高。整个CAR-T制备工艺非常复杂，而相对应的生产工艺过程的优化却较为缓慢。目前制备一份CART细胞，成本约在20-50万元，在CAR-T的整个生产过程中，占用成本最多的是培养及转导CAR-T所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占用了总成本约49%至51%。
对于需求量大并且惠及大部分群众的医保政策来说，目前CAR-T进入医保确实是有一定难度。比如，2021年12月，120万一针的复星阿基仑赛注射液并未进入医保目录。但在2021年12月份新增的医保名录中，70万元一针的天价药诺西那生钠位列其中，同入医保的高值罕见病药阿加糖酶α注射用浓溶液，此前年费用也普遍在百万元级。
此次纳入医保后，诺西那生钠注射液由一针70万降至十几万元，虽然十几万对于一个家庭来说依旧是不小的数字，但比起一针70万元和几针70万元来说，收益也是不言而喻。
此前，奥希替尼在中国降价70%后卖了近40亿元，这也说明企业以价换量不会吃亏。
此前阿基仑赛注射液曾入选《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的药品名单》，获得了进入下一个调整环节的资格，但最终未能进入谈判环节。虽然目前这两款疗法都尚未纳入医保，但现在医保政策不断利好，今后能否进入医保或是降价，值得期待。
另一款免疫治疗的“明星”抗癌药物--PD-1，刚引入时的年治疗费高达三四十万，而如今国产PD-1上市，医保后治疗费约2万元左右。医疗价格在我国的贴近民生战略一直都有迹可循，前不久，心脏支架也由均价1.3万元下降至700元左右。未来，CAR-T治疗费用的降低是必然的。
CAR-T细胞疗法作为目前效果最显著的疗法，是抗癌道路上的重大突破之一。我们期盼CAR-T细胞疗法可以早日脱离“天价”，同时也希望，细胞免疫疗法能够在更为普遍的实体癌的治疗上获得新突破，让更多的癌症患者能够获益。
5、选择天价药值不值？
全球在CAR-T疗法的探索上已逾30多年。
不过，CAR-T的治疗范围仍非常有限，均集中在血液瘤上的治疗，且更多是集中在临床末线上治疗。
一般而言，临床治疗首选一线药物，在治疗效果难以维持或不佳(有疾病进展)后，依次才选用二线、三线药物替代治疗。
临床医生首先会看患者的病史，是不是复发难治的，其次还会根据患者的疾病情况，包括检验检查来判断这个病人适不适合来使用CAR-T方案治疗。有些患者在经过CAR-T细胞治疗之后达到了完全缓解，就是从影像学上看不到病灶了，没有发现病灶，这是医学上的“完全缓解”，但不等于“治愈”，至少要“完全缓解”持续5年，或许才能谈得上治愈。
值得一提的是，全球获批的8款CAR-T细胞产品中，多数完全缓解率可以达到50%以上。
CAR-T药物要考虑患者可及性问题，不光是涉及到成本、药价的问题。现在大量患者在癌症末期进展非常快，如果CAR-T药物生产周期太长，很多病人就没有机会使用。
开发通用型的产品显得至关重要，这可以大大提高产品制备效率。通用型的产品能够像传统药物一样可以进行分发，患者有需要时可以随时用，这是药企努力的重点，现在有多种不同的通用性CAR-T的平台正在开发。
目前，业界在开发治疗实体肿瘤的CAR-T上非常活跃。虽然疗效并未达到像血液肿瘤这样动辄70%以上的缓解率、50%以上完全的缓解率，但国内外仍有很多企业在探索中，甚至有个别已能够达到50%疾病控制率，这实质已不低了。总体而言，在实体肿瘤领域，CAR-T开始在崭露头角，并取得相当好的进展。这方面的内容，笔者将在后续的连载中详细介绍。
（未完待续，下期更精彩！）原创2022-08-01 02:16·奇云空间
1. 奇云. 机体的免疫反应是如何被激活的?——2011年诺贝尔生理学或医学奖解读[J].生物化学与生物物理进展，2011，38（10）:900-907.
2. 奇云. 抗独特型抗体研究的新进展[J].生物化学与生物物理进展，1990（5）:356-358.
3. 奇云. 抗独特型抗体研究的新进展[J].生物化学与生物物理进展，1990（5）：356-358+334.
4. 奇云. 免疫系统三“向导”——2011年诺贝尔生理学或医学奖获奖者介绍[J].生命世界，2011（12）:58-63.
5. 奇云. 机体的免疫反应是如何被激活的?[J].生命世界，2012（1）:44-51.
6. 奇云. 癌症治疗的免疫战争[J].生命世界，2019（4）:1.
7. 奇云. 本庶佑的科学贡献[J].生命世界，2019（4）:18-20.
8. 奇云. 詹姆斯·艾利森的科学贡献[J].生命世界，2019（4）:12-17.
9. 奇云. 美日免疫学家折桂诺奖[J].生命世界，2019（4）:4-7.
10. 奇云. 陈列平的科学贡献和遗憾[J].生命世界，2019（4）:21-23.
11. 奇云. 松开免疫系统的“刹车”.生命世界4（2019）:8-11.
12. 奇云. 2001年诺贝尔生理学或医学奖获得者及其研究成果简介[J].肿瘤防治杂志，2002，9（2）:219-220.
13. 奇云. 干细胞研究与治疗性克隆[J].世界科技研究与发展，2001，23（5）:33-43.
14. 奇云. 人体防御素研究的现状与展望[J].生命的化学，1992，12（5）:23-24.
15. 奇云. 打开探究人体细胞分化和演变的大门[J].物理通报（2）:1-4.
16. 奇云. 发现调控细胞循环周期的神秘物质[J].世界科学，2001，（11）:7-8.
17. 奇云. 发现调控细胞循环周期的神秘物质——2001年诺贝尔生理学或医学奖揭晓[J].世界科学，2001，（11）:7-8.
18. 奇云. 纳米医学的新分支——纳米肿瘤学[J].卷宗，2011（6）.68-68.
19. 奇云. 让细胞改变命运[J].科技潮，2012，（11）:58-61.
20. 奇云. 免疫毒素——新型"生物导弹"[J].现代化，1991，13（9）:44-45.
21. 奇云. "生物导弹"由来说[J].发明与创新（综合科技），1994（1）:26.
22. 奇云. 不治而愈的奥秘[J].发明与创新:综合科技，1992，（7）:24.
23. 奇云. 21世纪的纳米医学展望[J].现代诊断与治疗（3）:154-155.
24. 奇云. 现代免疫学在中医药领域的新发展——中药的细胞免疫研究[J].临床荟萃，1986（10）：37.
25. 奇云. 细胞粘附分子的功能和临床意义[J].卷宗，2011（7）:94-95.
26. 奇云. 新一代免疫制剂—抗独特型抗体[J].生物学教学，1991（6）:35-36.
27.奇云. 揭开T细胞免疫的神秘面纱─—从1996年诺贝尔医学奖谈起[J].生物学教学，1997（10）:1-3.
备注：
以上参考文献，是作者早年发表在科学期刊上的与本文相关的文章。有兴趣者可到国内外相关数据库浏览、下载文献全文。
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之一）
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之二）
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之三）
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之四）
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之五）
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之六）
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之七）
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之八）
CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之九）
舌尖上的安全（23）——面粉中，有多少非法添加让人心有余悸？（头条爆款文章）
《创世纪》暗藏人体器官？米开朗基罗名画的科学解读（头条获奖文章）
扮演上帝？创造生命奇迹的合成生物学（上）
扮演上帝？创造生命奇迹的合成生物学（下）
人造生命：超越自然，还是带来毁灭？
让男人生孩子！是耶？非耶？（1）
让男人生孩子！是耶？非耶？（2）
《生物恐怖主义专题》（1-6期）导读
犹太人超凡的智慧哪里来？
人类进化的今天和明天
病毒有话要说，人类何去何从？（上）
病毒有话要说，人类何去何从？（中）
病毒有话要说，人类何去何从？（下）
“人类基因组计划”探秘（第1-5期导读）
“人类基因组计划”探秘（第6-11期导读）
科学家破译爱情密码！
“Y染色体危机“”引发科学争议
科学家的故事汇编（第三辑）
科学家的故事汇编（第五辑）
深度解读科幻大片背后的科学元素（导读）
双唇点燃的“化学反应”
发表还是不发表？两篇科研论文的传奇故事
原创2022-08-01 02:16·奇云空间
热门跟贴