尽管人类平均年龄已迈入80岁大关,但面对许多随年龄而来的“退行性疾病”,我们依旧毫无“还手之力”,比如年龄相关性黄斑变性(AMD),便是其中一种。
作为全球老人失明的主要原因[1],AMD的主要特征是视野中心位置部分模糊不清,可被归因于黄斑区结构的衰老性改变,严重时亦可导致失明。据资料显示,这种疾病已影响全球超过1.8亿人。
庞大的患病人群背后是屈指可数的诊疗方案,就目前而言,我们既无法预防AMD,也缺乏治愈它的良方,AMD所带来的黑暗,一旦出现,就有可能终身如影随形。
为了改变现状,来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们试图利用干细胞来治疗AMD。他们通过scRNA-seq分析,证实干细胞确实能衍生为纯正的视网膜色素上皮(RPE)细胞群,这些衍生细胞在被植入动物模型视网膜后,甚至能够继续成熟并减缓AMD的过程,有望安全有效地治疗AMD。
△此项研究已被《Stem Cell Reports》(影响因子:7.294)收录[2]
01干细胞VS黄斑变性
最有希望的治疗策略之一
与我们常说的“色斑”不同,黄斑是每个人眼睛里都存在的结构,如果用相机比作人眼,它就是其中最重要的感光元件。
作为视网膜的一部分,黄斑主要由视杆细胞和视锥细胞等感光细胞组成,而在光感受器后面还有一层被称为视网膜色素上皮层(RPE)的结构,它具有多种功能,包括光吸收、空间离子缓冲、吞噬作用和免疫调节等等。
在AMD中,RPE细胞的丧失及其导致的功能障碍是该疾病进展的关键所在。正常情况下,视网膜色素上皮细胞(RPE)会持续滋养、维持着光感受器细胞,但在年龄相关黄斑变性患者的眼中,RPE细胞死亡会导致光感受器退化,从而使患者丧失视力。
△正常眼底(左)与黄斑变性眼底(右)
那么,该如何挽救逝去的RPE细胞?随着再生医学的发展,拥有多向分化潜能的干细胞疗法开始成为研究热门。
凭借可接近性及独立的解剖位置,眼睛本就是进行细胞治疗的理想场所。更何况干细胞所衍生的新细胞能够替换衰老或死亡的RPE细胞。因此,干细胞疗法一直被视作为最有希望的AMD治疗性策略之一.
本项实验便是基于这样的前提进行的,为了印证干细胞疗法的安全性及有效性,研究人员首先建立hESC细胞系HS980和KARO1,并在5%CO2/5%O2的rhlm -521 (10 μg/mL)中培养,随后将其诱导分化为RPE细胞,并进行scRNA-seq分析。
通过跟踪分化全程,研究者发现分化后的新细胞会遵循胚胎视网膜规范,达到成熟的(耗时60天)、着色的RPE表型。
△hESC-RPE分化轨迹的全局scRNA-seq表征
实验还展现了一个“发展-收敛模型”,即在早期时间点的异质性扩展(受细胞系特异性的影响),随后选择RPE谱系(由30天处的复制驱动),并收敛成均匀、高纯的细胞产物。
而在细胞移植后的组织学(227个细胞)或转录(65个细胞)分析中,研究者既没有检测到非RPE细胞类型,也没有去分化的具体迹象。而新细胞甚至在移植到两只白化病兔眼的视网膜后,进一步成熟到类似成人的状态。
△白化兔视网膜下腔移植 hESC-RPE 的表型分析
研究者补充道:尽管体内成熟的诱导机制我们还不明晰,但视觉周期基因表达的增加表明:移植的hESC-RPE细胞在功能上支持着邻近的光感受器。
总的来说,这项研究为干细胞分化RPE细胞提供了一个高清视角。在研究者所提到的培养、分化方式下,干细胞确实能衍生为纯正的RPE细胞群,这些细胞在移植到视网膜时依旧能保持存活并继续成熟,有望安全且有效地缓解AMD疾病进程,成为新的治疗策略。
02延长人体健康期
干细胞对抗“退行性疾病”
诺贝尔化学奖得主Aaron Ciechanover教授曾指出:疾病,是人类长寿的代价[3]。随着年华逝去,我们自身的组织架构也在不断老去,诸如前文所提到的黄斑变性,广为大众所知的老年痴呆、帕金森、骨关节炎等退行性疾病都会悄然缩短着人类的健康期。
药物治疗时代的我们对此束手无策,但随着再生医学的崛起,科学家逐渐在干细胞疗法上看到了希望。
干细胞是一类具有自我更新及多向分化能力的原始细胞,经过合适的诱导,它们能分化为多种人体细胞,如RPE细胞、神经细胞、成骨细胞等等。当被应用在各类退行性疾病中,干细胞就像一个“万能”增援兵,它能替换、补足身体内衰老或已经死亡的细胞,修复老化、受损部位,以实现组织再生。
除此以外,干细胞还具有旁分泌效应及免疫调节的功能,这些特性支持着干细胞在退行性疾病的治疗领域不断突破。就以近年的研究结果来说,多项研究已初步证实干细胞对骨关节炎、帕金森、黄斑变性等疾病具有一定疗效,在面对老年痴呆时,科学家也在尝试联合基因编辑技术,以加速研发新型药物。
可以说,干细胞疗法在治疗退行性疾病上有广阔的前景,我们也期待随着医学科技的发展,因衰老而陷入病痛,不再是固定结局,人们可以拥有更长的健康寿命,享受更好的人生。
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