自洪武五年起，明朝进一步强化了对东北地区的统治。不久后，明朝设立了辽东都司，并招抚了纳哈出，最终肃清了东北地区的残元势力。
随着在东北地区统治的逐步稳定，明朝开始着手扼制高丽，两国矛盾迅速激化。高丽国王辛禑一意攻辽，激化了国内矛盾，武臣李成桂顺势建立王朝，并奉行“事大主义”，中朝宗藩关系重新稳定下来。
辽东战局与明丽关系的变化
辽东都司的设立，如前文所言，辽东卫设立后，原刘益麾下的洪保保等武将由于没能获得明朝的册封而“叛杀辽东卫指挥同知刘益”。刘益被杀事件发生后，明朝方面为了稳定局势，先将张良佐、房嵩任命为辽东卫指挥佥事，又封赏了刘益麾下参与平叛的士兵。后又致信纳哈出：“将军若能遣使通旧日之问，犹可自逞一方。”
表示愿意给予纳哈出较大程度的自主权，以稳定其势力。刘益部下右丞张良佐、左丞房嵩一面起兵反击洪保保；一面向明朝遣使，陈述刚刚设立的辽东卫“地方辽远，僻处海隅，肘腋之间，皆为敌境”的情况，继而“乞留朝廷所遣断事吴立，镇抚军民。”张良佐、房嵩的军事行动很快取得了胜利，“（张）良佐等率部下擒彦翚，杀之。”洪保保逃至纳哈出处。
一个月后，朱元璋派遣自己的心腹宿将马云、叶旺自山东渡海挥师北上。马、叶军队一路北进，最终于辽阳城“置定辽都卫指挥使司。”定辽都卫，“以马云、叶旺为都指挥使，吴泉、冯祥为同知，王德为佥事，总辖辽东诸卫军马。”同时明朝又派遣中央官员仇成“佥大都府事”前往辽东镇守。同年十一月，朱元璋“运山东粮储，以给定辽边卫”。定辽都卫的统治模式不同于辽东卫，辽东卫是由明朝派遣最高长官节制归附势力，本质上是明朝实行间接统治的机构。而定辽都卫的官员由明朝直接派遣，是受明朝直接控制的地方建制。定辽都卫的设立是明朝对东北地区采取直接统治的开始。
定辽都卫设立后，明朝开始进一步在东北地区扩张势力。在成功招降故元参政叶廷秀之后，金州一代割据势力基本被明朝扫清。随后明军继续向东进军，依旧本着招抚与用兵相结合的原则，先是“檄招高家奴”。但高家奴占据老鸦山“恃险远梗化”不服明朝的招抚。于是洪武五年春，马云、叶旺等明朝将先是领兵平定了平顶山，复追至老鸦山，“率精锐抵其寨，击破之，高家奴亡走”。明军又追击高家奴直到浑河地区，将其军队重创，俘获大量人口、车马。高家奴大势已去“诣云请降，纳之”。
高家奴投降后于同年九月被送至南京。在招降了高家奴后，同年，徐玉等将领率辽阳官军在臭柳河（今辽宁省兴城东），生擒了也先不花的部下麻的。与此同时，元知枢密院高大方、辽阳路总管高斌等故元势力也相继投降明朝。故元势力的相继归降，使辽沈以南的地区基本为明朝所控制。
控制了辽沈以南地区后，明军继续向北进军。洪武五年六月“克十万山大片崖、小片崖、石瓮九崖等处，抚辑其民而还。”随后又向也先不花、纳哈出所控制的地区发动试探性的攻击，“征进开元，金山等处。”作为对纳哈出拘捕明朝使臣的回应。一年后，也就是洪武六年明军得以“尽收辽海未附之地”。
两年后，又将辽东都司下辖的州、县建制改为卫所，设立了二十五卫、二州。辽东都司是明朝经营东北的基地。辽东都司设立后，辽东地区的割据势力大多“以次平定，或望风归附。”辽东地区威胁明朝的力量只剩下“拥二十万众据金山，数窥伺辽”的纳哈出势力。
明军东北受挫与明丽关系的恶化
洪武五年后，明朝剿抚辽东残余势力的步伐加快，对辽东地区的控制力也日渐加深。因此高丽在辽东地区的生存空间被不断挤压，北拓的活动也无法继续。上文说到，高丽亲明外交的展开几乎都伴随着北拓活动的继续，而一旦高丽的北拓无法开展，则亲明的外交倾向也会随之改变。洪武五年四月，明军兵分三路大举北伐，旨在“永清沙漠”消灭北元朝廷。双方军队遭遇于岭北和林（今蒙古国哈尔和林），史称“岭北之役”。然而在这场重要的战役里面明朝却惨败于北元，士卒死亡过万，多位高级将领身死。
岭北之役是明朝和北元战争的转折点，此后明军对北元朝廷的进攻“转向尺进寸取”。除了在岭北之役失利之外，明军在辽东又时常遭受纳哈出的袭击。如同高邮之战，使高丽君臣窥见元朝虚弱，从而下决心反元一样，明军于洪武五年后的接连受挫也使高丽的亲元势力大为活跃。
陈友谅和明玉珍势力被明朝平定后，朱元璋决定将陈友谅、明玉珍等旧割据势力的家属陈理、明升等人送往高丽开京进行安置。明朝挑选了高丽籍的宦官孙内侍承办相关事宜，不料在洪武五年五月，孙内侍被发现“自缢于佛恩寺松树。”高丽方面声称孙内侍是自杀，但朱元璋怀疑孙内侍死于高丽方面的谋杀。
由于高丽在辽东地区战略规划中比较重要的价值，加上高丽使者的申辩，明朝并未就此事为难高丽，只是要求高丽善待使者，此事也就不了了之。洪武五年九月，恭愍王暗中接见元使。元使提出让高丽“助力复正天下”的要求，高丽虽没有答应，但遣使献贡品于元朝。明朝方面是否获悉此事，史书没有记载。但以常理推断，元使公开出入境，明朝一方不会没有察觉。
同年十月，高丽的使节频繁赴明入贡，入贡日期又往往过早，以至于大量使节滞留在明朝数月，朱元璋此时尚不明白高丽的用意，但还是出于礼节，指示礼部将过早或滞留的使节尽皆遣还。然而随后高丽的行为就引起了朱元璋的警觉，洪武五年十一月，纳哈出偷袭了明军的粮草基地牛家庄，“烧仓粮十万余石，军士陷没者五千余人。”
朱元璋十分重视这一事，且根据明朝所得情报，纳哈出之所以能够发现明军粮草基地，很可能是收到了高丽人的情报。一个月后，姜仁裕等高丽使臣至明，被带至奉天门“面听宣谕”，朱元璋对高丽进行了谴责，认为是高丽人“夹带着纳哈出的伴当来看我军营里事，恁透与他消息。”
朱元璋早先的战略规划是出于明朝的力量在辽东地区的影响力不足，故放任高丽对于辽东地区的北拓活动。可此时正值明朝经略辽东的关键时期，高丽暗通纳哈出的行为使朱元璋改变了对高丽的态度。故而，在此次会面时朱元璋又进一步提出：“今后其余的，海里不要通连，说与恁国王。”封锁了高丽的海上贡路。
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