新冠肺炎疫情从暴发至今已近 3 年时间。世界卫生组织官网数据显示， 截至 2022 年 11 月 28 日， 全球累计新冠肺炎确诊病例 6.37 亿，累计死亡病例超过 660 万1 。随着新冠持续流行和新冠康复者数量增加，越来越多证据表明较高比例的新冠患者在核酸检测转阴后，可能存在多个器官和系统的长期影响，这种情况通常被称作: 新冠肺炎长期症状(Long COVID)。除了 Long COVID，其常用名还包括：COVID Long hauler、post COVID syndrome、post COVID conditions、post-acute COVID-19 syndrome、Post-acute sequelae of COVID-19。有报 道称， Long COVID 可能会在短短几年内影响全球超 10 亿人口2。由此可见， 新冠病毒感染不仅仅是急性事件， Long COVID 无论对于个体健康影响还是公共卫生负担， 均不容忽视。
Long COVID 的定义
多国学会明确了 Long COVID 的定义：
➢ 美国疾病控制中心(CDC) 采用的定义是：在新冠感染后 4 周后检测不到有复制能力的病毒， 但仍然持续有症状或健康问题(Post-COVID Conditions)3
➢ 欧洲临床微生物与感染性疾病学会(ESCMID)给出的定义是：新冠肺炎确诊后出现一种或多种症状持续或复发/缓解超过 12 周，且无法用其他原因来解释4
➢英国国家卫生与临床优化研究所 (NICE) 则是对新冠感染后 4 至 12 周内发生的疾病(OngoingsymptomaticCOVID-19,亚急性感染期) 和持续超过 12 周的症状(Post- COVID-19 syndrome，新冠后综合征或慢性病 )进行了区分 5,6
Long COVID 的 4 个特点
特点 1：人群广泛
所有年龄、所有程度的 COVID-19 患者均可能发生 Long COVID。据统计，截至 2022 年 4 月 3 日， 英国估计有 180 万(占英国人口的 2.8%) 正在经历自我报告的 Long COVID7 。美国疾病控制与预防中心报道截至 2022 年 5 月 24 日， 20.8%的 18-64 岁中青年、 26.9%的 65 岁及以上老年人出现与 COVID-19 感染相关的后遗症,包括心血管病、肺脏疾病、血液病、肾病、内分泌疾病、胃肠道疾病、肌肉骨骼肌疾病、神经系统疾病或精神疾病等8。
特点 2：多种症状
患者可能出现一个及以上的 Long COVID 症状。
通过系统性的综述与荟萃分析我们得知，新冠肺炎长期症状患者最常见的症状是疲劳(31%- 58%)、呼吸困难(24%-40%)、肌肉骨骼疼痛(9%-19%)、嗅觉缺失/运动障碍(10%-22%)、认知障碍或脑雾(12%-35%),睡眠障碍(11%-44%) ，咳嗽(7%-29%) ，胸痛(6%-17%)4。
特点 3：持续时间久
一项研究纳入 2020 年 1 月 7 日至 5 月 29 日期间武汉金银潭医院的 1192 名新冠住院患者，并分别在出院后 6 个月、 1 年和 2 年进行随访，研究结果显示，在 COVID-19 患者出院后 6个月期间， 76%的患者报告存在至少一种持续症状， 例如疲劳/肌肉无力、睡眠障碍、焦虑/抑郁等。2 年随访时,55%患者仍有后遗症， 这表明一些患者需要更多时间才能完全康复9。
另外一项最新发表的多国患者问卷研究显示，绝大多数(高于 91%) long COVID 患者症状恢复时间超过 35 周，且存在长期多系统症状。超过 80%的患者表示出现认知和记忆障碍， 在不同程度上影响工作能力，并且长期症状(超过 6 个月) 往往涉及多个系统，包括全身的疲劳，神经系统的认知和记忆问题、头痛失眠等，还有许多患者表示 6 个月之后人会发生心 悸、气促、肌肉痛等等问题10。
特点 4：突破性感染患者也可能发生 Long COVID
2022 年5 月 25 日发表在 NatureMedicine上的一项研究纳入了超 1300 万名受试者的健康数据， 并用季节性流感患者作为对照，结果显示， 即便接种过新冠疫苗，与普通人相比，突破性感染患者仍表现出较高的后遗症风险，涉及心血管、胃肠道、肾脏、神经系统疾病和心理健康等11。
Long COVID 的 5 大典型症状及其产生原因
典型症状 1：肺脏症状——呼吸困难、气短胸闷、运动能力下降等
肺脏症状发生主要与肺组织纤维化、肺血栓造成的肺部氧气交换受限有关。主要发生机制如下12：
A.病毒可以直接进入肺组织，或间接引发炎症反应。慢性炎症导致促炎细胞因子和活性氧 (ROS)的持续产生，它们被释放到周围组织和血液中
B.内皮损伤触发成纤维细胞的活化， 其沉积胶原蛋白和纤连蛋白， 导致纤维化
C.内皮损伤、补体活化、血小板活化和血小板-白细胞相互作用、促炎细胞因子的释放、正 常凝血途径的破坏和缺氧可能导致出现长时间的高炎症和高凝状态，增加肺血管血栓栓塞形成的风险
中国武汉金银潭医院 COVID-19 患者出院后 2 年随访评估队列研究中，6 个月时、 12 个月时和2 年时分别有 349 人、 244 人和 230 人完成了肺功能测试，测试结果显示， 在 6 个月到 2年随访期间，具有 3 级或 4 级疾病严重程度的康复患者残气量减少(即小于预测残气量 80%)的比例显著增加(p<0.0001) ，随访 2 年时 5-6 级疾病严重程度的康复患者多项肺功能测试指标显示异常(图 3) 9。
典型症状 2：心血管系统症状——心律失常、心悸、喘、胸痛等
心血管系统症状主要与炎症、传入自主神经系统、纤维化有关。主要发生机制如下12：
A.ACE2 受体在心脏中高度表达，病毒可以直接进入，或间接引发炎症反应。心肌细胞的慢 性炎症可导致肌炎， 并导致心肌细胞死亡
B.传入自主神经系统功能障碍可引起体位性心动过速综合征等并发症
C.长期炎症和细胞损伤促使成纤维细胞分泌细胞外基质分子和胶原蛋白，导致纤维化
D.纤维化伴随着心脏成纤维细胞的增加， 并导致细胞间粘附性降低
2022 年 2 月， Nature Medicine 公布了一项研究报告，该报告利用美国退伍军人事务部的国家医疗数据库建立了 153,760 名新冠患者组成的队列， 以及非新冠患者组成的对照队列，其中 90%男性，中位年龄 60 岁。研究结果表明， 在 COVID-19 急性期存活下来的人中，在 1 年的随访时间里，心血管疾病风险和负担是巨大的，而且涵盖了几种心血管疾病。具体来看，新冠感染与脑血管疾病风险增加 53%、心律失常风险增加 69%、心脏或心包炎症性疾病的复合风险增加 102%、缺血性心脏病风险增加 66% 13。
典型症状 3：中枢心理症状——记忆减退、认知障碍、头痛、焦虑、失眠等
中枢心理症状主要与血脑屏障损伤导致的脑神经和血管慢性发炎相关。目前还没有证据显示 新冠病毒可以直接感染脑部的神经细胞，但可以通过改变血脑屏障来影响脑部，主要发生机制如下12：
A.长期免疫反应激活神经胶质细胞， 并损害神经元
B.高炎症和高凝状态导致脑部血栓的风险增加
C.血脑屏障损伤和失调导致病理性通透性增强，使血源性物质和白细胞渗入脑实质
D.脑干慢性炎症可能导致植物神经功能障碍
E.大脑受 long COVID的影响会导致认知障碍
一项美国电子病历数据库研究对超过 23 万例 COVID-19 患者的回顾性分析发现，在感染COVID-19后 6 个月期间 33.6%的患者出现神经/精神后遗症，重症感染患者风险更高达 46.4%，高于其他呼吸道感染性疾病患者14。
典型症状 4：内分泌系统症状——糖尿病患者进展为重症，也可能诱发正常人罹患糖尿病
内分泌系统症状主要与胰岛素生成细胞( β 细胞) 受损相关，主要发生机制如下15,16：
⚫ 病毒引起的胰脏β细胞损伤导致胰岛素缺乏，不仅加重了糖尿病患者的病情，还有可能诱发正常人新发糖尿病
⚫ 新冠病毒诱导免疫功能紊乱可能损伤胰腺中的胰岛素生成细胞(β细胞) ，通常发生于病毒感染引起严重炎症反应导致其他炎症标记物(如 IL-6)明显升高后
2021 年 6 月发布在 PLoSMedicine上的一项研究发现， 在 COVID-19 确诊后的前 4 周内，糖尿病和心血管疾病发病率急剧上升，其中早期 COVID-19 感染导致糖尿病病例增加了 81%，并在感染后 4 至 12 周内保持在 27%17。
典型症状 5：疲劳——最常见的 Long COVID 症状
一系列中枢和外周神经损伤以及心理因素在 COVID-19 后疲劳的发展中发挥作用，主要发 生机制如下 12：
⚫ 由全身炎症和细胞介导的免疫机制引起神经损伤
⚫ 神经损伤积聚额叶， 小脑代谢减退
⚫ 肌肉纤维损伤或萎缩，肌瘤损伤微血栓
⚫ 心理及社会因素
2021 年 8 月发布在 Nature子刊 Scientific Reports上的一篇研究， 纳入 47910 名 17-87 岁的 COVID-19 患者，报道了 50 多种新冠后遗症。其中最常见的 5 种症状分别是疲劳(58%)，头痛(44%)， 注意力障碍(27%)， 脱发(25%)， 呼吸困难(24%) 18。
编者结语
随着新冠肺炎感染者人数的不断上升，我们可以预见， 未来将会有越来越多的患者饱受 Long COVID 的困扰。因此， 临床提升对 Long COVID 的认知和管理水平意义重大且任重道远，仍需研究者进一步的研究与探索。而目前，我们还没有办法保护感染者不受 Long COVID 的影响，我们能做的就是——做好防护、积极接种疫苗以及服用可以预防新冠肺炎感染的药物，努力减少感染新冠病毒的风险。
参考文献：
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审批号 CN-106805 有效期至：2022 -12-30
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