HR+乳腺癌治疗模式已改变，新版医保执行，70%患者有望实现长生存|her2|乳癌|乳腺癌|内分泌|医保执行|治疗|癌症患者|绝经|西利

乳腺癌，被称为“粉红杀手”，近年发病率已超过肺癌一跃成为全球范围内发病率最高的癌肿，且逐渐表现年轻化趋势。而其中激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌约占乳腺癌的70%1。自细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂问世为这类乳腺癌提供了全新方案，极大延长了HR+/HER2-乳腺癌患者的生存。

目前我国有4种CDK4/6抑制剂获批上市，哌柏西利、阿贝西利、达尔西利以及瑞波西利。从晚期进军到疾病早期、从绝经后人群覆盖绝经前年轻患者，CDK4/6抑制剂可以说彻底改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗模式。而随着2023年3月1日，2022版国家医保目录正式执行，对于广大乳腺癌患者来说更是真正地为钱包减负。

“西利四子”联合内分泌各显神通，带来生存获益

晚期乳腺癌的主要目标是延长生存期，早期的主要治疗目标是治愈。“西利四子”表现出针对不同特征乳腺癌患者的生存获益。

【哌柏西利】

哌柏西利是FDA批准的第一款CDK4/6抑制剂。获批之前，哌柏西利已获得突破疗法认证和优先审评资格4。哌柏西利的成功上市对CDK类抑制剂的研发具有里程碑意义。其获批主要基于Ⅱ期临床试验 PALOMA-1的研究结果。

PALOMA-1主要用来评估两种疗法（哌柏西利+AI以及单独使用AI）治疗HR+/HER2-的局部晚期转移性乳腺癌患者的无进展生存期。试验总共入组了165名患者，结果显示联合组的无进展生存期是20.2个月，而单独使用AI类的无进展生存期仅为10.2个月5。后续的验证性PALOMA-2研究6也证实了哌柏西利+AI组一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS。中位总生存期（OS）虽然在数值上显示出一定程度的延长，但未达到统计学差异。2016年2月FDA根据PALOMA37的无进展生存数据批准了哌柏西利+氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。目前我国仅批准了第一项适应症，相信随着国内研究的同步展开，第二项适应症获批指日可待。

【阿贝西利】

2015年FDA授予了阿贝西利“突破性疗法”资格，在2017年7月授予其优先评审资格。其获批的安全性和有效性数据主要是基于MONARCH系列临床试验结果。

MONARCH2研究8证实了阿贝西利+氟维司群组的中位OS数据达到46.7个月，能给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来稳定持续的OS获益。

在MONARCH3研究9中，阿贝西利+NSAI治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中位PFS 为28.2个月，而对照组为14.8个月。中位OS为67.1个月，比对照组延长了12.6个月，最终的OS数据将在今年进行公布。

除在晚期乳腺癌中具生存获益外，阿贝西利在早期乳腺癌患者中也取得突破性进展。MONARCH E研究10中，阿贝西利联合内分泌治疗使HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者获益，显著降低其复发及远处转移风险。正是基于此研究结果，阿贝西利也成为了我国首个被批准用于HR+/HER2-早期乳腺癌的CDK4/6抑制剂。早期适应症的获批对我国乳腺癌患者意义重大。因为越在疾病早期使用有效治疗方案越可有效降低复发风险，不必等到出现晚期复发才能用药，从而让更多患者获得早期治愈的机会。

【达尔西利】

达尔西利是我国自主研发的新型CDK4/6抑制剂，于2021年3月被国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）纳入突破性疗法。同年12月，基于DAWNA-111，一项达尔西利联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR+/ HER2-的复发或转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究结果：达尔西利+氟维司群治疗组患者中位PFS达15.7个月，显著高于对照组的7.2个月，绝对值提高了8.5个月；同时患者疾病进展或死亡风险降低58%（HR=0.42，排除疫情影响，HR=0.40）。此外，至首次后续化疗时间的评估结果显示，与安慰剂组相比，达尔西利组至首次后续化疗时间的风险降低53%（HR =0.47）。自此，达尔西利正式获批乳腺癌治疗适应症，为我国乳腺癌患者再添治疗新选择。

【瑞波西利】

在之前获批的CDK4/6抑制剂中，入组患者以绝经后HR+/HER2- 晚期乳腺癌为主，CDK4/6抑制剂在绝经前患者中的治疗获益仍缺乏针对性的、高质量的循证医学证据。而MONALEESA-7是全球首个聚焦于CDK4/6抑制剂治疗绝经前/围绝经期HR+/HER2- ABC的Ⅲ期临床试验，并且获得了良好结果。瑞波西利＋AI内分泌治疗相较于单独AI内分泌治疗可显著改善患者PFS（23.8 vs 13.0个月；HR 0.55，95%CI：0.44～0.69；P＜0.0001）和OS（58.7 vs 48.0个月；HR 0.76，95%CI：0.61～0.96）。而随后在我国开展的多中心桥接研究也展现出了与全球研究（MONALEESA-7）基本一致的阳性结果。

这也促使瑞波西利获得NMPA批准相关适应症，将CDK4/6抑制剂+内分泌治疗格局重塑，造福我国更多绝经前HR+/HER2- ABC患者。

结语

从晚期到早期，从绝经后到绝经前，四种CDK4/6抑制剂在疗效及适用人群上各有优势。目前诸多阳性的客观临床数据也让患者可以从脏器转移、绝经前/后、经济因素等多方面综合考虑，来选择最适合的治疗方案。当前CDK4/6i+内分泌已重塑HR+/HER2-乳腺癌患者治疗格局，相信未来可以为更多患者争取更美好的未来！

参考文献

1. Harbeck N, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5(1):66.

2. https://www.nmpa.gov.cn/

3. http://www.nhsa.gov.cn/

4. https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm432871.htm

5. Finn RS, et al. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35.

6. Adam Brufsky , et al. 2019 SABCS Poster P1-19-26.

7. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.

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9. Goetz MP, et, al. Ann Oncol. 2022;33(S7):LBA15.

10. Johnston S. J Clin Oncol, 2020,38(34):3987-3998.

11. Xu B, et al. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.