自COVID-19全球大流行以来，新冠背景下自身免疫相关疾病的病例报告越来越多，相关专家们调查了COVID-19与自身免疫性疾病之间的关联，以及性别、年龄和种族的差异是否对这种关联产生影响。该项研究结果近期发表于Ann Rheum Dis.杂志，旨在为各级医生的实际诊疗中提供指导1。

自身免疫性疾病是一种受免疫、环境、遗传等多种因素影响的多发性、难治性疾病2，是工业时代以来全球第三大疾病，影响着数千万患者。很久以前，便有学者提出了病毒可能通过分子模拟引发具有遗传倾向的人其自身免疫系统的异常激活，最终导致自身免疫性疾病发病的假设。而多年以来，病毒确实也已被证明有可能在引发和改变多种自身免疫性疾病中发挥作用，例如：柯萨奇病毒之于1型糖尿病、冠状病毒之于类风湿性关节炎以及Epstein-Barr病毒之于系统性自身免疫疾病。自2019年COVID-19流行以来，无数人几乎同时遭受了这种急性感染。同时，据报道，COVID-19具有类似于自身免疫性疾病的免疫学特征，例如成熟自然杀伤细胞、CD8 + T细胞的过度活化，以及B细胞和T细胞的异常调节。此外，SARS-CoV-2也可能导致免疫反应失调和炎症细胞因子异常激活，例如α-肿瘤坏死因子 (TNF-α）、白细胞介素1、6（ IL-1、IL-6）的异常增多。

事实上，COVID-19发生以来，各种自身免疫性疾病的病例报告也越来越多，但没有大规模基于人群的证据支持这种潜在的关联。为了填补这一空白，此研究深入地了解了COVID-19与自身免疫性疾病之间的关联。

研究方法

本回顾性队列研究使用全球最大的COVID-19数据集的TriNetX数据库，收集2020年1月1日到2021年12月31日符合条件的患者数据。为了减少检测偏差，只包括研究期间在TriNetX数据库中至少2次医疗保健访问并接受过PCR检测的成年患者（≥18岁）。由于COVID-19疫苗接种与随后的自身免疫现象的关系存在争议，因此有意在整个研究中不包括接受过COVID-19疫苗接种的患者，以明确解释。

观察队列为新冠病毒PCR 检测阳性者，对照队列是PCR检测以及其它COVID-19相关监测结果均为阴性，且在整个随访期间未被诊断出患有COVID-19 的参与者。将COVID-19 患者和对照组患者的年龄、性别、种族、不良社会经济状况、生活方式相关变量和合并症等倾向得分按照1:1匹配，以调查COVID-19与自身免疫性疾病之间的流行病学关系，研究的主要终点是根据数据库中相应的ICD-10编码识别的新诊断的自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等；为了应对相互竞争的风险，将死亡率作为次要结果。使用30天的时间框架作为结果措施的冲洗期，以减轻原发病偏差。并且进行了亚组分析，以确定基于年龄、性别、种族和疾病严重程度的 COVID-19 患者自身免疫性疾病的不同风险。

研究结果

· 个体的基线特征

在进行倾向评分匹配后，该研究确定了诊断为 COVID-19 的患者 (N = 887,455) 和测试为阴性的对照组 (N = 887,455)。COVID-19队列参与者的平均年龄约为 45.2岁（标准差：17.6 岁）。大约 57.4% 的 COVID-19 个体是女性，主要种族是白人 (64.4%)。两组在人口统计学、合并症和实验室测量方面匹配良好。

· COVID-19 和对照组自身免疫性疾病的发病率

在6个月的随访时评估了 COVID-19 和对照组患自身免疫性疾病的风险。发现COVID-19患者患类风湿关节炎 (aHR:2.98, 95% CI:2.78–3.20)、强直性脊柱炎 (aHR:3.21, 95% CI:2.50–4.13)、系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性硬化症、干燥综合征等自身免疫疾病的风险更高，详见表1。

· 亚组分析

进一步检查了基于性别、年龄和种族的亚组中发生自身免疫性疾病的风险。大多数 COVID-19 患者自身免疫性疾病的风险在男性和女性中相似、在不同年龄组中总体相似。但COVID-19 患者自身免疫性疾病的风险在不同种族亚群中存在差异。与对照组相比，在COVID-19 队列中，白人患全部自身免疫性疾病的概率和死亡率 (aHR:1.15, 95%CI:1.10–1.20) 的风险均较高，黑人患银屑病（aHR：3.36，95%CI：2.37-4.76）和强直性脊柱炎的（aHR：3.18，95%CI：1.49-6.79）风险较高，亚洲人患系统性红斑狼疮的风险较高 (aHR:3.56, 95%CI:1.53–8.29)。

· 敏感性分析

按住院患者（PCR 检测后 4 周内住院的患者）和门诊治疗分层的分析中发现住院患者和门诊COVID-19患者发生自身免疫性疾病的风险存在一些差异. 新冠肺炎与所有自身免疫性疾病的风险增加以及门诊患者的死亡率有关。

研究结论

目前美国多机构合作研究网络的大型倾向评分匹配研究表明，COVID-19 PCR检测结果呈阳性的患者自身免疫性疾病的风险明显更高。结果在 TriNetX 的另一个数据集中进行了交叉验证。进一步亚组分析发现按性别和年龄分组的结果基本一致，按种族进行的结果显示存在一些种族差异。与非COVID-19患者相比，COVID-19 患者在白人中患自身免疫性疾病和死亡率的风险更高，在黑人中患银屑病和强直性脊柱炎的风险更高，在亚洲人中患系统性红斑狼疮的风险更高。

总结

此次研究表明COVID-19 与各种自身免疫性疾病的风险显著不同相关。医生必须具备相关概念并识别这些自身免疫表现，以便在持续的大流行和大流行后的长期阶段做出适当的反应。今后还应研究疫苗接种对自身免疫性疾病发展的影响。

参考文献

1. Chang R, Yen-Ting Chen T, Wang SI, Hung YM, Chen HY, Wei CJ. Risk of autoimmune diseases in patients with COVID-19: A retrospective cohort study. EClinicalMedicine. 2023 Feb;56:101783. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101783. Epub 2023 Jan 10. PMID: 36643619; PMCID: PMC9830133.

2. 孙英惠,刘子玉,王智民,高天舒,尹远平,金哲,杨潇.NLRP3炎症小体：自身免疫性疾病的潜在治疗靶点[J/OL].中华中医药学刊:1-19[2023-03-29].http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1546.R.20230302.1446.005.html

文稿撰写：Sparkling

文稿校对：Danny

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