3月份，BioNTech以2亿美元预付款获得了抗CTLA-4抗体候选药物ONC-392，为CTLA-4这一赛道感到高兴的同时，我们对全球首个进入到临床阶段的全人源仅重链抗体HBM4003进行了回头看。
1. 临床
2. 设计
3. 题外
4. 结语
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临床
HBM4003于2019年11月4日完成首例给药，ONC-392于2020年9月23日完成首例入组，比HBM4003的进度大约晚了10个月，目前HBM4003刚刚结束1/2期，而ONC-392于2023年1月登记了新的3期临床（NCT05671510）,1期试验仍在进行中。
根据Clinicaltrails登记信息作为一个无缝二/三期试验设计，ONC-392仍需进行剂量探索后进行拓展从这个角度来看，双方处于齐头并进当中。
根据公司已发表的数据显示，HBM4003在HCC（单药）和黑色素瘤（联用toripalimab）上取得PR，加上最新在AACR公布的高级别神经内分泌肿瘤（联用toripalimab），共3个瘤种取得PR，尤其在黑色素瘤及神经内分泌癌上取得阶段性的best-in-class的数据，此外自ASCO官网显示，公司即将在近期展示在肝癌中联用toripalimab的数据。
ONC-392在NSCLC（单药）、卵巢癌（单药）、宫颈癌（联用K药）、TNBC（联用K药）和黑色素瘤（联用K药）取得PR，共5个瘤种，其中NSCLC和宫颈癌取得了CR。
上述HBM4003和ONC-392取得PR的瘤种，都有在先前经过抗PD-(L)1治疗后进展的患者中取得PR的案例（神经内分泌肿瘤除外），其中ONC-392更是在Y药治疗进展后的黑色素瘤中取得了PR。而HBM4003进入临床时间早，病人积累多数据更为扎实。
早期临床的有效性方面，ONC-392与HBM4003各具特色。
下面说说安全性，这两款产品各具特色，ONC-392和传统的肿瘤免疫抗体相似，偏好迟发性毒性，而HBM4003则有一定的安全性优势。
HBM4003披露了总数超过170人的安全性数据，有3个队列出现了DLT，分别为0.3mpk QW、0.3mpk联合toripalimab 240mg Q3W和0.3mpk联合K药 200mg Q3W。多数患者的irAE出现在多个疗程之后，并有多例持续用药1年以上无显著毒性案例。
虽然出现了DLT，但联合用药队列的≥3级TRAE发生率都远低于CHECKMATE-067里的O药+Y药队列对应的数据，分别为8.3%~18.2%和59%，这是HBM4003的安全性优势。
而唯一一个≥3级TRAE发生率超标的是0.6mpk Q3W这一队列，达到了66.7%，根据治疗前后配对肿瘤标本分析提示，0.45mg/kg剂量下瘤内Treg下降达75.6%，公司在Treg清除显著的基础上无需继续增加用量因此后续试验中并未采用0.6mpk这一剂量。
说到这里，简单提一下DLT和≥3级TRAE之间的区别，由于DLT是限定1个周期或2个周期来判定的，一旦超过DLT的观察期，后面不管发生什么不良事件，也不属于DLT了。
慢性子的ONC-392披露的数据里，没有出现DLT，但是单药≥3级TRAE发生率和CHECKMATE-067里的Y药单药发生率接近，都在30%左右。而联合抗PD-1抗体的发生率则比O药+Y药低，分别为38.5%和59%，但仍高于HBM4003。
这里面需要额外考虑两个因素，ONC-392在3mpk Q3W队列里，已经证实重复给药会产生药物积累，所以当下单药和联合用药的≥3级TRAE发生率随着样本量扩大和更多的给药周期，有可能会升高，这里主要由于免疫检查点抑制剂在irAE上具有迟发性导致的，这是它的一个潜在劣势。
另一个因素就是Y药在许多获批的适应症里，只给4剂，而ONC-392和HBM4003目前则没有这个限制，且HBM4003最长用药时间近两年，这是两个药物的共同优势。
从有效性与安全性的平衡来看，ONC-392在安全性上几乎没作让步，但疗效上有较大突破。HBM4003在更大的样本量验证了药物的安全性优势，安全性上留有更多余地，在部分瘤种中有着非常亮眼的表现。
每家公司的开发策略都不尽相同，对于免疫治疗药物，OS才最能体现这类药物的价值，早期ORR并不能将免疫治疗药物的潜力充分展示出来，因此两家产品的疗效依然有待后续试验验证。
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设计
这两者背后的差异，都归咎于当初提出了不一样的理论假设。
ONC-392仅在SITC 2021上披露了分子机制，之前发表在其他期刊上的对CTLA-4理论基础探讨的文章不太确定是否ONC-392的数据，比如与Y药相比，表位、亲和力以及是否阻断CD80/CD86与CTLA-4结合等等，下面只说SITC 2021这篇文章披露的数据及官网介绍。
从杀伤性上，HBM4003和ONC-392都对Fc段进行修饰，杀伤/抑制表达CTLA-4的Treg细胞。但两者选用的突变位点不同，因此对不同FcgR的激活各不相同，前者是增强ADCC的刺激信号，后者是通过pH依赖的靶点结合与循环抑制Treg细胞的活性。
HBM4003通过对Fc段（S239D和I332E）进行修饰，以增强ADCC功能和降低半衰期。在同一个试验中，对CD16a-158F/V的亲和力比Y药高7~15倍，ADCC能力大约100倍强于Y药。
ONC-392在小鼠上，对FcgRI和IIIA的亲和力与野生型IgG1相似，FcgRIIB弱于7~10倍，FcRn高亲和力（YTE突变）6倍于野生型IgG1�。FcRn的亲和力强化，使得半衰期也应该有所延长（但没看到具体数据），这可能是临床上产生蓄积原因之一。
从安全性上，才是这两者差异最大的理论假设，它们都想避开作用于外周Treg细胞，只想作用于肿瘤组织里的Treg细胞，基于同一个目的，两者采用了不同的策略。
HBM4003利用全人源仅重链抗体分子量较小的优势，增强肿瘤渗透，缩短半衰期以加快外周HBM4003的清除，从而达到上述目的。
ONC-392通过设计pH敏感性抗体，利用肿瘤微环境偏酸性的特性和FcRn再循环机制，保留外周的CTLA-4，以保证安全性。
从现有的临床数据（安全性与有效性之间的平衡）来看，对于CTLA-4这一靶点来说，pH敏感性抗体设计似乎很有看点的，而HBM4003则展现了更丰富的临床和转化医学证据。和铂医药在其官方公开的病人数据中显示了HBM4003作用下病人肿瘤内Treg被区别于外周血的长期抑制，证明了其理论的有效性。
图1 HBM4003单药病人切片数据（左侧C2D21显示肿瘤内Treg已被清除75.6%，而右侧C2D21显示外周血数据几乎回到基线水平）
3
题外
下面聊一聊，小分子量抗体具有更高的肿瘤渗透性到底是怎么一回事？
图2可以看到，在小鼠体内，给药1小时后和给药24小时后，HBM4003在肿瘤中相对于在血浆的分布比例从8%左右增加到50%以上。
图2 HBM4003小鼠体内肿瘤渗透性数据（来源：HBM4003的PNAS文章）
那么常规的分子量在150kDa左右的抗体的渗透性如何呢？在该文章的补充数据里，也给出了常规抗体的渗透性数据，24小时后达到了14%左右，远低于仅重链抗体的50%左右，肿瘤渗透性提高了好几倍。注意该百分比同样是跟血浆中暴露量相比，因此受到对照抗体的半衰期、清除速率和亲和力等多因素的影响。
图3 HBM4003小鼠体内肿瘤渗透性补充数据（来源：HBM4003的PNAS文章）
因为两个不同PK不同清除率的抗体很难直接对比肿瘤渗透，所以研究者采用了相对比例的比较方法。具体是以某个时间点，血浆里的分布量看做100%（因为一般血液里的含量是最多的），然后其他组织器官的分布量除以血浆里的分布量，就得出这个分布比例了。这里牵涉到两个重要变量（时间点和药物血浆浓度），而且是一个相对值。
采用相对值的方法，更明显的体现了药物于特定时间点在肿瘤与外周血中的分布差异，这也是HBM4003通过降低药物在外周血中的分布来提高安全性的途径。
从图3来看，传统抗体H2L2和仅重链抗体HCAb 4003-2这两者注射时的放射性含量可以看作等量的，在24小时的时候，两者在肿瘤组织里的分布量都在2万个单位左右。由于实验中未能使用单一变量的对比抗体，仅以同时间的血浆暴露量作为基准，考虑到HCAb分子更小的体积，可以推算仅重链抗体的组织穿透性较传统抗体有约50%~1倍的提升。
至于小分子量抗体的渗透性如何，是需要严格意义上的对照试验才能得出较为严谨的结论，要求对照组的传统抗体在表位、亲和力、Fc段有无修饰等因素都得与小分子量抗体相同。
所以谈论HBM4003的高渗透性，并没有改变这款抗体的设计初衷，减少外周的暴露，能够达到提高安全性的要求。这一机制是具有广谱性的意义的，对于以后药物的开发也具有重要的指导作用。
结语
新药开发就是这样子，发现问题，提出假设，设计相应的药物，到临床上验证。HBM4003与ONC-392之间的比拼，就是理论假设上的比拼，目前从作用机制和临床数据来看，双方各具一定的亮点和优势。至于下一回合，谁先真正取得3期临床成功，结果尚未知。
OS才是免疫治疗药物的真正展示实力的地方，而目前两个产品中HBM4003释放了更多的OS数据，黑色素瘤的一线治疗的6个月OS率超过80%，相当可观，安全性优异的HBM4003随着试验的时间延长，或许将为双免疫疗法带来突破。
声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。
丰硕创投
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