IBD是一种原因不明的慢性非特异性胃肠道炎症性疾病，主要表现为腹泻、腹痛、粘液脓血便、发热、营养不良等，发病高峰在青春期和成年期早期，主要包括两种疾病亚型，即CD和UC。全基因组关联研究已经发现了240多个与IBD相关的遗传位点；然而，到目前为止，大多数IBD的遗传研究都是使用欧洲人群得出的，非欧洲人群中只进行了少数小样本量的研究。这种对人群的严重偏移限制了我们对IBD生物学的认识及其对世界大多数人口中疾病防治的应用。
2023年5月8日，同济大学附属第十人民医院刘占举教授团队联合广州医科大学附属第三人民医院李明松教授团队以及美国哈佛医学院黄海亮教授团队在Nature Genetics杂志在线发表了题为Genetic architecture of the inflammatory bowel diseases across East Asian and European ancestries的研究论文。该研究是迄今为止规模最大的东亚人群（East Asian, EAS）炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）患者全基因组关联分析，并与欧洲（European, EUR）IBD人群的数据进行联合分析和对比，鉴定出IBD的新风险易感基因位点。IBD的遗传效应在EAS和EUR之间大体一致，但相较于溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC），克罗恩病（Crohn’s disease, CD）风险基因有更强的血统依赖。同时研究发现纳入EAS和EUR数据建立IBD多基因风险评分相较于仅纳入单一人群数据，有了更高的预测准确性。
亮点1：EAS发现80个IBD遗传位点（含16个新位点）
该研究进行了迄今为止最大规模的东亚人群中IBD基因样本研究，包括14,393例病例和15,456名健康对照者，仅在EAS中就发现了80个IBD基因位点。在80个与IBD相关的基因位点中，16个是从未报道的新的IBD基因位点，包括ADAP1和GIT2。54个是首次在EAS中报道的，其中有38个是在欧洲人群中已报道的，这表明IBD的遗传效应总体上是趋于一致的。
亮点2：在全球范围内发现与IBD发病相关的基因位点总数增加至320个
通过与来自国际IBD遗传学联合会（IBD Genetics Consortium, IIBDGC）的5,671例芬兰病例和303,191名健康对照者，以及25,042例非芬兰欧洲人群和34,915名健康对照者进行比较分析，该研究从总共45,106例IBD病例和353,562名健康对照中全面分析了EAS和EUR人群之间IBD的遗传基因。研究发现了81个新的IBD相关基因位点，使IBD相关基因位点的总数增加到320个。
研究对新发现的IBD基因进行网络分析后除了获得已知的IBD相关基因IL21R与IL23R信号通路之外，还发现RUNX3和其他新的IBD基因富集了一个TGF-β信号的新基因簇。TGF-β途径的缺陷导致自身免疫紊乱，这是首次通过原则性遗传分析证明了它的作用。
亮点3：IBD的遗传效应在EAS和EUR间大体一致
EAS中次要等位基因频率（minor allele frequency, MAF）的升高促成了研究中许多新的IBD相关基因位点的发现（如ADAP1）。这表明了在遗传学研究中多种人群确定新的疾病基因位点的价值。在已知的IBD相关基因位点中，研究也首次通过编码变异（如GPR35、CELA3B和SHC1）直接筛选出许多基因。在基因组中，除了少数基因（如TNFSF15和CSF2RB），IBD的遗传效应在EAS和EUR中是相似的。结合MAF和遗传效应，研究发现CD总体上比UC具有更大的血统依赖性，尤其是NOD2和ATG16L1是EUR人群最主要的CD易感基因，而TNFSF15主要是EAS人群的易感基因。
亮点4：不同血统人群IBD多基因风险评分可以提高预测准确性
由于不同人群IBD基因位点存在一定差异，利用遗传信息预测个人疾病风险的能力也可能不同。该研究使用多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）对此进行评估，研究发现，使用来自东西方人群的数据时，CD和UC在预测准确性方面都有实质性的改进，这表明适当的建模和整合东西方人群数据对于在临床和研究过程中公平地评估多基因风险非常重要。
https://doi.org/10.1038/s41588-023-01384-0
制版人：十一
热门跟贴